Chernogubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymä (hyperelastinen iho): syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Tšernogubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymä (syn. hyperelastinen iho) on heterogeeninen perinnöllisten sidekudossairauksien ryhmä, jolle on ominaista useita yhteisiä kliinisiä oireita ja samankaltaisia morfologisia muutoksia. Tärkeimmät kliiniset ilmentymät ovat ihon liiallinen plastisuus, lisääntynyt nivelten liikkuvuus, tiheät subluksaatiot, lisääntynyt ihon haavoittuvuus, verisuonten hauraus verenvuotojen kehittyessä sekä hematoomat pienimmänkin trauman yhteydessä.

Tämä oireyhtymä sisältää 10 tautityyppiä, jotka eroavat toisistaan periytyvyyden, geneettisen vian ja kliinisen kuvan suhteen: I - klassinen vaikea; II - lievä; III - hyvänlaatuinen hypermobiili; IV - ekkymoottinen (geenilokus 2q31); V - X-kromosomiin kytkeytynyt resessiivinen; VI silmä (geenilokus 1p36.3-p36.2); VII - synnynnäinen multippeli artrokalaasi - geenilokus 7q22.10; VIII - parodontoosilla; IX - ei kuulu Chernogubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymän luokitteluun, nimetty X-kromosomiin kytkeytyneeksi velton ihon variantiksi; X - dysfibronektinemia; XI - perinnöllinen nivelten epävakaus. Joissakin tautimuodoissa epäillään tai havaitaan primaarinen biokemiallinen vika: tyypissä I - fibroblastien aktiivisuuden väheneminen, niiden proteoglykaanien synteesin lisääntyminen, normaalia kollageenisynteesiä säätelevien entsyymien mahdollinen puuttuminen; tyypissä IV - tyypin III kollageenin riittämätön tuotanto; tyypissä VI - lysyylihydroksylaasin puutos; tyypissä VII - patologinen muutos tyypin I prokollageenin muuntumisessa kollageeniksi; tyypissä IX - lysyylihydroksylaasin puutos heikentyneen kupariaineenvaihdunnan vuoksi; tyypissä X - plasman fibronektiinin patologinen toiminta. Mahdollinen hyaluronihappo/proteoglykaani-suhteen häiriö ja hyaluronihappopitoisuuden merkittävä nousu. Lisääntynyt verenvuoto selittyy verisuoniston kollageenin muutoksilla ja verihiutaleiden heikentyneellä toimintatilalla.

Patomorfologia. Kaikentyyppisten Tšernogubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymien histologinen kuva on samanlainen. Tärkein histologinen merkki on dermiksen oheneminen. Samalla kollageenikuidut näyttävät normaaleilta eivätkä menetä värisävyjään. Elastisten kuitujen määrä on suhteellisen lisääntynyt. Verisuonten määrä on joskus lisääntynyt ja niiden ontelot ovat laajentuneet, ja niiden ympärillä on fibroblastien ja histiosyyttien klustereita.

Tyypin I oireyhtymä – klassinen vaikea – on yleisin ja muodostaa jopa 43 % kaikista tapauksista. Kaikki edellä mainitut taudin oireet ovat hyvin ilmeisiä, mutta erityisesti ihon ylielastisuus. Ihon venyvyys on lisääntynyt 100–150 % normaaliin verrattuna. Perintötyyppi on autosomaalisesti dominantti, vaikka myös peittyvää periytymistä on kuvattu. Lisääntynyt nivelten liikkuvuus on yleistynyt, usein kehittyy tuki- ja liikuntaelimistön epämuodostumia, vammakohdassa on tyypillistä arpeutuminen, erityisesti otsassa, kyynärpäissä, polvissa ja nilkoissa. Havaitaan voimakasta ihon haavoittuvuutta, taipumusta verenvuotoon ja heikkoa haavan paranemista. Ihonalaisia kasvaimia esiintyy pääasiassa säären alueella, ontelosyylämäisiä pseudokasvaimia ja suonikohjuja. Raskaana olevilla naisilla, joilla on tämä sairaus, ennenaikainen synnytys on yleistä kalvojen repeämisen seurauksena.

Patomorfologia. Dermiksen oheneminen on voimakasta (noin puoleen). Kollageenikuitukimpujen koot ovat epätasaiset, niiden suuntautuminen on häiriintynyt kuitujen löysän järjestyksen vuoksi kimpuissa, niiden taittuminen läpäisevässä valossa on heikentynyt. Pyyhkäisyelektronimikroskopiassa havaittiin niiden suuntautumisen häiriintyminen, huopamainen lomittuminen, rakenteen tiiviyden menetys ja paksuuntuminen. Läpäisymikroskopiassa havaittiin kollageenikuitujen keskimääräisen halkaisijan kasvu, fibrillien koon ja muodon epätasaisuus poikkileikkauksissa sekä yksittäisten jättiläisfibrillien läsnäolo, jotka joskus ovat jakautuneet yksittäisiksi mikrofibrilleiksi. Kuidut ovat usein kiertyneet akselinsa suuntaisesti, mutta normaali jaksollisuus säilyy. Fibroblastien dystrofisia muutoksia havaitaan niiden koon pienenemisenä, sytoplasmisten laajentumien määrän pienenemisenä, endoplasmisen retikulumin heikon kehityksen ja sytoplasman vakuolisaation muodossa. Tällaiset kollageenikuitujen muutokset aiheuttavat ihon liiallista venyvyyttä. Uskotaan, että fibrillien rakenteen häiriintyminen tapahtuu niiden aggregaation ja ristisidosten muodostumisen vaiheessa, mikä voi johtua sekä fibriinisynteesin entsymaattisen säätelyn häiriintymisestä että dermiksen pääaineen komponenttien koostumuksen muutoksista, jotka moduloivat synteesiä.

Tyypin II oireyhtymä - niin sanottu lievä tyyppi, jolle ovat ominaisia samat oireet kuin vaikealle tyypille, mutta huomattavasti vähemmän ilmeiset. Ihon venyvyys on lisääntynyt vain 30 % normaaliin verrattuna. Lisääntynyttä liikkuvuutta havaitaan vain käsien ja jalkojen nivelissä, arven muodostuminen ja verenvuototaipumus ovat lieviä.

Patomorfologia. Dermiksen paksuus on lähellä normaalia. Pyyhkäisyelektronimikroskopia paljasti kollageenikuitujen paksuuden vähenemisen, ja läpäisymikroskopia paljasti merkittävän määrän katkenneita päitä sisältäviä kollageenikuituja. Vaikka niiden rakenne näyttää normaalilta, havaitaan yksittäisiä suuriläpimittaisia fibrillejä.

Tyypin III oireyhtymä - hyvänlaatuinen hypermobiilisuus, joka periytyy myös autosomaalisesti dominantisti. Tärkein kliininen piirre on lisääntynyt nivelten liikkuvuus, joka on yleistynyt ("käärmeihminen"), minkä vuoksi ortopediset komplikaatiot ja luuston epämuodostumat ovat yleisiä. Ihon hyperelastisuus on lievää, arven muodostuminen sekä lisääntynyt verisuonten hauraus ovat minimaalisia.

Patomorfologia. Ihon histologinen kuva on lähellä normaalia, elektronimikroskopia paljasti muutoksia, jotka ovat samanlaisia kuin oireyhtymän tyypeissä I ja II, mutta ilmaistu vähäisemmässä määrin - jättiläismäisiä kollageenisäikeitä ei ole ja fibrillin muutoksia havaitaan harvoin.

Esitetyt tiedot osoittavat kolmen ensimmäisen Chernogubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymän tyypin kliinisten ja morfologisten parametrien samankaltaisuuden, minkä ansiosta voimme olla samaa mieltä niiden yhteisestä luonteesta.

Tyypin IV oireyhtymä on ekkymoottinen, harvinaisin ja vakavin. On todettu, että tämä tyyppi on geneettisesti heterogeeninen, sekä dominantti- että resessiivisesti periytyviä variantteja on kuvattu. Ihon ilmenemismuodot ovat samankaltaisia kaikissa varianteissa. Ihon hyperelastisuus voi olla vähäistä. Potilaan ulkonäkö on tyypillinen: hienot kasvonpiirteet, suuret silmät, ohut nenä, varhainen ryppyjen muodostuminen kasvoihin ja raajoihin (akrogeria). Iho on ohut ja vaalea, läpikuultavia ihonalaisia verisuonia, pehmeä ja samettinen koskettaa, huomattavan atrofinen käsissä. Luiden kohoumien alueella näkyy ohuita, pigmenttisiä arpia, jotka erottavat tämän tyyppisen oireyhtymän muista. Liiallinen nivelten liikkuvuus rajoittuu sormiin. Tämän tyypin tärkein kliininen oire on verenvuototaipumus. Potilaille kehittyy helposti ekkymooseja, usein laajoja pienimmänkin vamman jälkeen, ja hematoomia muodostuu spontaanisti, erityisesti raajoihin ja sisäelimiin. Joissakin tapauksissa havaitaan suurten verisuonten, mukaan lukien aortan, repeämiä. Joskus potilailla havaitaan ruoansulatuskanavan tyriä, peräsuolen laskeumaa ja onttojen elinten spontaaneja repeämiä.

Oireiden resessiiviselle variantille on tyypillisempää monimutkainen kulku, dominantti variantti on lievempi. Koska komplikaatioita, kuten aortan ja onttojen elinten repeämiä, esiintyy yleensä kolmannella elinvuosikymmenellä ja ne johtavat kuolemaan, tarvitaan oikea-aikaista perinnöllisyysneuvontaa ja synnytystä edeltävää diagnoosia.

Patomorfologia. Tämän oireyhtymän tyypissä IV ihon paksuus on 2/3 ohuempi. Elektronimikroskooppinen tutkimus paljasti, että kollageenikuitukimput ovat normaalia pienempiä ja pirstoutuneita. Kollageenifibrillien paksuus on epätasainen, usein normaalia pienempi, ja niissä on suuri määrä fibrillejä, joiden halkaisija on 60 nm. Dermiksen pääaineessa on hienorakeisten ja kuitumaisten aineiden, proteoglykaanien, kasaumia. Jyrkästi laajentunut fibroblastien endoplasminen retikulum sisältää hienorakeisia aineita. Elektroforeettisilla ja peptidianalyysimenetelmillä bromisyanidilla pilkkomalla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että tyypin III kollageenia sairastavien potilaiden ihossa on huomattavasti pienempiä määriä kollageenia kuin normaalisti. Iho- ja nivelvauriot liittyvät pääasiassa tyypin I kollageenin määrän vähenemiseen, joka on niissä normaalisti vallitseva. Tyypin IV Chernogubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymän erityispiirre liittyy tyypin III kollageenin puutteeseen, jonka pitoisuus ruoansulatuskanavan verisuonissa ja elimissä on tyypin I kollageeniin verrattuna huomattavasti suurempi kuin ihossa.

Tyypin V oireyhtymä - X-kromosomiin kytkeytynyt resessiivinen, jolle on ominaista ihon voimakkaampi hyperelastisuus verrattuna muihin tyyppeihin, kun taas nivelten hypermobiilisuus on lievää. Taipumus ekkymoosin muodostumiseen ja ihon hauraus ovat kohtalaisen ilmeisiä.

Patomorfologia. Ihon elektronimikroskooppinen tutkimus paljasti muutosten samankaltaisuuden tyypin I oireyhtymän kanssa. Biokemiallisesti yhdessä tapauksessa havaittiin lysiinioksidaasin vika. Lysiinioksidaas on entsyymi, joka osallistuu kollageenimikrofibrillien aggregaatioon ja ristisidosten muodostumiseen, jotka yhdistävät mikrofibrillejä ja kollageenifibrillejä solun ulkopuolella. Muissa tapauksissa tätä vikaa ei havaittu.

Tyypin VI oireyhtymä on silmäoireinen ja periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Tälle tyypille on ominaista ihon hyperelastisuus, verenvuototaipumus, nivelten liikkuvuus ja potilaiden lyhytkasvuisuus. Yleensä esiintyy luuston epämuodostumia, kuten kampurajala, vaikea kyfoskolioosi ja lihasheikkous. Silmän sidekudoksen rakenteen vika johtaa likinäköisyyteen, sarveiskalvon kartiopullistumaan, mikrokorneaan, glaukoomaan, verkkokalvon irtaumaan, kovakalvon ja sarveiskalvon haurauteen ja niiden repeämisen mahdollisuuteen. Hydroksilysiinin riittämätöntä tuotantoa on havaittu, ja lysiinihydroksylaasin, entsyymin, joka hydroksyloi lysiiniä kollageenin biosynteesin solunsisäisessä vaiheessa polypeptidipro-α-ketjuista muodostuvan kolmoiskierteen yhteydessä, vika tai mutaatio oletetaan. Kollageenityyppien III ja I suhteen samanaikaista vähenemistä on kuvattu, mikä viittaa tyypin VI oireyhtymän heterogeenisyyteen.

Tyypin VII oireyhtymä - synnynnäinen moninivelinen artrokalaasi, joka periytyy autosomaalisesti peittyvästi ja autosomaalisesti dominanttisti. Tärkein kliininen ilmentymä on nivelten hypermobiilisuus ja usein toistuvat tavanomaiset sijoiltaanmenot, mikä tuo sen lähemmäksi tyypin III oireyhtymää. Prokollageenin kertyminen ilmenee dermiksessä. Prokollageenipeptidaasissa - entsyymissä, joka pilkkoo fibroblastien erittämien protofibrillien terminaaliset peptidit mikrofibrillien muodostumisen aikana - on havaittu vika.

Tyypin VIII oireyhtymä - vaikea parodontoosi, periytyy autosomaalisesti dominanttisti, vaikka on myös viitteitä autosomaalisesta peittyvästä perintötyypistä. Iho on hauras, nivelten kohtalaista hypermobiiliutta, lievää ihon ylivenymistä ja lisääntynyttä verenvuotoa, lipoidinekrobioosin kaltaisia ihomuutoksia, vaikea parodontoosi ja varhainen hampaiden menetys.

Tyypin X oireyhtymä periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Kliinisesti esiintyy kohtalaista nivelten liikaelastisuutta ja lisääntynyttä liikkuvuutta, ihon nauhamaista surkastumista (venytysarpia). On havaittu verihiutaleiden aggregaation häiriintyminen, joka liittyy fibronektiinin, mahdollisesti sen verihiutaleissa olevien α-rakeiden, määrälliseen tai laadulliseen virheeseen.

Tyypin XI oireyhtymä periytyy autosomaalisesti dominanttisti, ja kliinisesti sille on ominaista toistuvat nivelsijoittelut, pääasiassa olkapään sijoiltaanmenot, polvilumpion sijoiltaanmenot ovat yleisiä ja synnynnäinen lonkan sijoiltaanmeno harvemmin. Iho-oireet ovat lieviä. Biokemiallinen vika koostuu plasman fibronektiinin toiminnan häiriintymisestä.

Histogeneesi. Tšernogubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymän kliiniset ilmenemismuodot perustuvat kollageenifibrillirakenteen häiriöön. Kuitujen kyky venyä liittyy kovalenttisten ristisidosten muodostumiseen mikrofibrillien välille ja riippuu myös kuitukimppujen koosta ja eheydestä. Morfologiset häiriöt ilmenevät yksittäisten fibrillien halkeamisena, niiden halkaisijan epätasaisuutena ja fibrillien tiheyden muutoksina kuiduissa. Ristisidosten muodostumisen häiriö esiintyy ilmeisesti kaikissa oireyhtymätyypeissä. Niiden muodostuminen on kollageenin biosynteesin viimeinen vaihe, ja minkä tahansa biosynteesin lenkin häiriö voi johtaa viallisten kuitujen muodostumiseen. Joitakin häiriöitä tunnetaan jo nyt - lysiinioksidaasin puutos tyypissä V, lysiinihydroksylaasi - tyypissä VI, prokollageenipeptidaasi - tyypissä VII. Aineenvaihduntahäiriöt eivät aina liity kollageenin biosynteesientsyymien häiriöihin; ne voivat johtua mikroympäristön tekijöistä, joiden tietty koostumus varmistaa normaalin biosynteesin.

Oireiden ilmenemismuodot ovat hyvin vaihtelevia, eikä oireyhtymän tyyppiä ole aina mahdollista määrittää kliinisesti. Kliininen vaihtelu liittyy ilmeisesti kollageenin heterogeenisyyteen. Tyypin IV oireyhtymässä havaittiin siis tyypin III kollageenin riittämätöntä tuotantoa ja tyypissä IV tyypin I kollageenin morfologisia muutoksia. Muiden kollageenityyppien (tällä hetkellä erotetaan 7 eri tyyppiä) biokemiallista ja morfologista määritystä Cherno-Gubov-Ehlers-Danlosin oireyhtymässä ei tehty.