Spesifinen immuniteetti: kehitys ja vakiintuminen

Spesifisiä immunologisia reaktioita suorittaa kehon immuunijärjestelmä, joka koostuu immunogeneesin keskus- ja ääreiselimistä. Spesifinen immuniteetti tietylle antigeenille altistuessa suoritetaan T- ja B-lymfosyyteillä. Kohdunsisäinen kausi osoittaa imukudoksen intensiivistä kypsymisdynamiikkaa.

B- ja T-järjestelmien solujen eri kypsymisvaiheiden peräkkäistä muutosta voidaan kontrolloida vastaavien kypsymis- tai erilaistumisvaiheiden immunologisilla markkereilla.

Immuunivasteeseen osallistuvien solujen erilaistumismarkkerit

CD-merkki	Markkeria kantavan solun tyyppi	Toiminto
CD1	T-lymfosyytti	Osallistuminen antigeenien esittelyyn
CD2	T-lymfosyytti	Sytotoksisten T-lymfosyyttien kiinnittyminen endoteeliin, kateenkorvan epiteelisoluihin
SDZ	T-lymfosyytti	T-solujen aktivaatiosignaalin johtuminen, useimpien kypsien T-lymfosyyttien markkeri
CD4	T-lymfosyytti	TCR:n koreseptori, T-auttajasolujen markkeri
CD8	T-lymfosyytti	GCS-rajoittuneiden lymfosyyttien kypsyminen ja valinta kateenkorvassa, sytotoksisten T-lymfosyyttien markkerina
CD25	T-, B- ja NK-solut, tymosyytit, makrofagit	T- ja B-lymfosyyttien, luonnollisten tappajasolujen, tymosyyttien ja makrofagien, IL-2-reseptorin α-alayksikön, aktiivisuuden ja lisääntymisen induktio
CD28	T-lymfosyytti	TCR-riippumaton kostimulatorinen signalointimolekyyli
СдЗ0	T-lymfosyytti	Signaalin johtaminen T-lymfosyyttien apoptoosin laukaisemiseksi
CD5	T- ja B-lymfosyytit	Spesifinen autoimmuunisairauksiin
CD9	B-lymfosyytti	Läsnä pre-B-soluissa, vastaa verihiutaleiden aggregaatiosta ja aktivaatiosta
CD19, 20, 21	B-lymfosyytti	B-lymfosyyttien aktivaation ja lisääntymisen säätely
CD22	B-lymfosyytti	Vastaa kiinnittymisestä punasoluihin, T- ja B-lymfosyytteihin, monosyytteihin ja neutrofiileihin
CD40	B-lymfosyytti	B-solujen aktivaatio, lisääntyminen ja erilaistuminen
CD16	Luonnollinen tappaja	Antigeeniriippuvaisen komplementin välittämän sytotoksisuuden ja sytokiinituotannon aktivointi
CD56	Luonnollinen tappaja	Sytotoksisuuden ja sytokiinituotannon aktivointi
CD94	Luonnollinen tappaja	Luonnollisten tappajasolujen sytotoksisuuden esto/aktivointi
CD11α CD18	Monosyytti Granulosyytit	Leukosyyttien kiinnittyminen endoteeliin ja leukosyyttien leukosyytteihin
CD11β CD18	Monosyytti Granulosyytit	Monosyyttien ja neutrofiilien kiinnittyminen endoteeliin, komplementtiin sitoutuneiden hiukkasten opsonisaatio
C11c CD18tov	Monosyytti Granulosyytit	Monosyyttien ja granulosyyttien kiinnittyminen endoteeliin, fagosyyttiseen reseptoriin tulehduksessa
CD45	Granulosyytti	Tyrosiinifosfataasin reseptori
CD64	Makrofagit	Makrofagien aktivointi
CD34	Kantasolu tai sitoutunut pesäkkeitä muodostava progenitori	Lymfosyyttien L-selektiinin kiinnittyminen endoteeliin, kantasolujen kiinnittyminen luuytimen stroomaan

B-lymfosyyttien erilaistumismarkkerit

Pro/pre-B-1-solu	Suuri pre-B-97-N-solu	Pieni pre-B-97-II -solu	Epäkypsä B-solu	Kypsä B-solu
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-lymfosyyttien erilaistumismarkkerit

Pro-T-solut TH	Pre-T-solut	Epäkypsät TN-T-solut	DP-solut	Kypsä
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Uudelleenjärjestely

Sekä epäspesifisen että spesifisen immuniteetin kaikkien järjestelmien, pääasiassa solutason, kehitys alkaa noin 2–3 viikon kuluttua, kun multipotentit kantasolut muodostuvat. Kaikkien lymfosyyttien, neutrofiilisten leukosyyttien ja monosyyttien alaryhmien yhteinen kantasolu-edeltäjä voidaan tunnistaa CD34+ T-soluksi.

T-esiasteet käyvät läpi kypsymissyklin kateenkorvassa ja käyvät siellä läpi negatiivisia ja positiivisia valintaprosesseja, joiden seurauksena yli 90 % lymfoidisoluista, jotka ovat potentiaalisesti vaarallisia elimistölle autoimmuunireaktioiden kehittymisen riskin kannalta, eliminoituu. Valinnan jälkeen jäljelle jääneet solut siirtyvät ja asuttavat imusolmukkeita, pernaa ja imusuonten ryhmiä.

Kolmannella kuukaudella havaitaan jo positiivinen blastitransformaatioreaktio fytohemagglutiniinille, joka on sama kuin kateenkorvan jakautuminen aivokuoreksi ja medullaariseksi osaksi. 9.–15. elinviikolla ilmenee merkkejä soluimmuniteetin toiminnasta. Viivästynyt yliherkkyysreaktio muodostuu kohdunsisäisen kehityksen myöhemmissä vaiheissa ja saavuttaa suurimman toimintakykynsä syntymän jälkeen – ensimmäisen elinvuoden loppuun mennessä.

Ensisijainen imukudoselin, kateenrauhanen, alkaa muodostua noin 6. raskausviikolla ja kypsyy lopulta histomorfologisesti noin 3 kuukauden raskausikään mennessä. Kuudennesta raskausviikosta alkaen HLA-antigeenit alkavat tyypittää sikiössä. Tämä tarkoittaa, että jo tästä ajasta lähtien sikiöstä tulee "immunologinen persoonallisuus", jolla on yksilöllinen antigeenin perustuslaillinen "muotokuva" ja monia perustuslaillisia piirteitä kaikissa immuunijärjestelmän reaktioissa. 8.–9. raskausviikosta alkaen kateenrauhaseen ilmestyy pieniä lymfosyyttejä. Ne tunnistetaan ruskuaispussista ja myöhemmin maksasta tai luuytimestä siirtyneiden imusolujen jälkeläisiksi. Tämän jälkeen sikiön ääreisveren lymfosyyttien määrä kasvaa voimakkaasti – 1000:sta 1 mm3:ssä 12. ^{raskausviikolla} 10 000:een 1 mm3:ssä 20.–25. raskausviikkoon ^mennessä.

Humoraalisten stimulaattoreiden ja osittain paikallisen mikroympäristön vaikutuksesta T-lymfosyytit voivat toimia sytotoksisten solujen, auttajasolujen, suppressorisolujen ja muistisolujen tehtävissä. Syntymään mennessä lapsen T-lymfosyyttien absoluuttinen määrä on suurempi kuin aikuisella, ja toiminnallisesti tämä järjestelmä on varsin kykenevä, vaikka monet T-lymfosyyttien toiminnan ominaisuudet ovatkin alhaisemmalla tasolla kuin vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla. Niillä on heikentynyt kyky tuottaa interleukiini 4:ää ja 5:tä, interferoni-γ:tä, ja CD40β-antigeeni, joka on välttämätön T- ja B-järjestelmien vuorovaikutuksen järjestämiselle immuunivasteessa, ilmentyy heikosti.

Immuunivasteen piirteiden ominaisuudet määräytyvät suurelta osin osallistuvien solujen kyvyn perusteella tuottaa humoraalisia kommunikaatioaineita ja säädellä sytokiineja tai interleukiineja. Tieteellisessä tutkimuksessa on jo tunnistettu ja tutkittu kvantitatiivisesti useita kymmeniä tällaisia informaatio- ja säätelymolekyylejä. Kliinisessä immunologiassa tärkeintä on tunnistaa 10–15 biologisesti aktiivista ainetta tästä ryhmästä.

Kateenrauhasen varhainen morfologinen ja toiminnallinen kypsyminen osuu yksiin T-solujärjestelmän pitkälle kehittyneen kehityksen kanssa. Siirteen hyljintäreaktioita on kuvattu 12. raskausviikosta alkaen. Syntymään mennessä kateenrauhasen imukudos on jo kooltaan merkittävä.

Ensimmäiset ääreisimusolmukkeet muodostuvat raskauden kolmannesta kuukaudesta alkaen, mutta niiden "populaatio" lymfoidisoluilla tapahtuu seuraavan (neljännen) kuukauden aikana. Imusolmukkeet ja ruoansulatuskanavan muodostumat muodostuvat vasta 21. raskausviikon jälkeen.

B-solujen erilaistuminen alkaa myös maksassa tai luuytimessä, ja tällä erilaistumisella on läheinen yhteys Brutonin tyrosiinikinaasigeeniin. Ilman tätä geeniä erilaistuminen on mahdotonta ja lapsi kärsii agammaglobulinemiasta. B-lymfosyyttien erilaistumisen aikana tapahtuu deleetiorekombinaatiota immunoglobuliinigeenien kanssa. Tämä mahdollistaa B-solujen immunoglobuliini M:n rakenteen esiintymisen pinnallaan ja sen seurauksena niiden siirtymisen ja uudelleenasukkaiden muodostumisen pernaan ja imusolmukkeisiin. Pitkän kohdunsisäisen kehityksen aikana maksan ja ääreisveren hallitsevat B-solut pysyvät pre-B-lymfosyytteinä, jotka sisältävät sytoplasmassaan raskaita M-globuliiniketjuja, mutta eivät kanna immunoglobuliinien pintareseptoreita. Näiden solujen määrä vähenee merkittävästi syntymähetkeen mennessä. Pre-B-solujen muuttuminen immunoglobuliineja tuottaviksi soluiksi tapahtuu kateenkorvan tekijöiden vaikutuksen alaisena. B-solujen lopulliseen kypsymiseen ja mahdollisuuteen muuttua plasmasoluiksi tarvitaan välittömän mikroympäristön osallistumista, eli imusolmukkeiden stroomaelementtejä, suoliston ryhmäimusolmukkeita ja pernaa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Spesifinen immuniteetti ja interleukiinit

Interleukiini	Koulutuksen lähde	Toiminnot
IL-1	Makrofagit, dendriittisolut, fibroblastit, NK-solut, endoteelisolut	Antigeenin esittelyn kiihtyminen, stimuloi Th-solujen IL-2:n tuotantoa, B-lymfosyyttien kypsymistä, tulehdusta edistävä ja pyrogeeninen vaikutus
IL-2	Aktivoituneet T-lymfosyytit (pääasiassa Th1)	T- ja B-lymfosyyttien kasvutekijä, aktivoi Th- ja sytotoksisten T-lymfosyyttien erilaistumisen, stimuloi NK-soluja ja Ig-synteesiä B-lymfosyyteissä
IL-3	T-solut ja kantasolut	Plasmasolujen kasvutekijä, monipesäkkeiden stimuloiva tekijä
IL-4	Th2-solut, mastosolut	Th0-solujen erilaistuminen Th2-soluiksi, B-solujen erilaistuminen, IgE-synteesin kiihtyminen, plasmasolujen kasvu, estää sytotoksisten lymfosyyttien ja NK-solujen muodostumista, estää interferoni-γ:n muodostumista
IL-5	Th2-solut	Immunoglobuliinien, erityisesti IgA:n, synteesin kiihtyminen, eosinofiilien tuotannon kiihtyminen
IL-6	T- ja B-lymfosyytit, makrofagit, fibroblastit, endoteelisolut	Immunoglobuliinien synteesin kiihtyminen, stimuloi B-lymfosyyttien lisääntymistä, maksasolujen kasvutekijä, antiviraalinen suoja
IL-7	Stroomasolut, fibroblastit, endoteelisolut, T-lymfosyytit, luuydinsolut	Pre-T- ja pre-B-solujen kasvun kiihtyminen
IL-8	T-solut, makrofagit, endoteelisolut, fibroblastit, maksasolut	Neutrofiilien aktivaatio, kemoattraktantti lymfosyyteille, neutrofiileille, makrofageille ja eosinofiileille
IL-9	Th2-solut	Synergismi IL-4:n kanssa lisää IgE-synteesiä ja plasmasolujen kasvua, stimuloi T-lymfosyyttien ja basofiilien lisääntymistä
IL-10	Th0- ja Th2-solut, CD8+-solut, makrofagit, dendriittisolut	Tulehduksellisten sytokiinien synteesiä estävä tekijä, joka tukahduttaa makrofagien toimintaa, kiihdyttää B-lymfosyyttien ja mastosolujen kasvua
IL-12	Makrofagit, neutrofiilit, B-lymfosyytit ja dendriittisolut	Luonnollisten tappajasolujen stimulointi, lymfosyyttien sytotoksisuuden kypsyminen, stimuloi TM-solujen kasvua ja erilaistumista Th1-soluiksi, estää tulehdusta edistävän sytokiinin IgE:n synteesiä
IL-13	Th2-solut ja mastosolut	IgE-synteesin kiihtyminen, B-lymfosyyttien kasvun kiihtyminen, makrofagien aktivaation esto
IL-14	T- ja B-lymfosyytit	Vähentää Ig-tuotantoa, lisää B-lymfosyyttien lisääntymistä
IL-15	Monosyytit ja epiteelisolut	T-lymfosyyttien kasvutekijä, aktivoi Th- ja sytotoksisten T-lymfosyyttien erilaistumista, stimuloi NK-solujen ja B-lymfosyyttien Ig-synteesiä
IL-16	Eosinofiilit, CD8+, mastosolut	Aktivoi Th-solujen, eosinofiilien ja monosyyttien kemotaksiaa
IL-17	Muisti-T-solut ja NK-solut	Tehostaa IL-6:n ja IL-8:n tuotantoa, tehostaa ICAM-1:n ilmentymistä, stimuloi fibroblastien aktiivisuutta
IL-18	Makrofagit	Interferoni-γ-synteesin kiihtyminen
IL-19	Monosyytit	IL-10-homologi
IL-20	Keratinosyytit	Osallistuu psoriaasin ihon tulehdukseen
IL-21	T-lymfosyytit ja mastosolut	Edistää T- ja B-lymfosyyttien sekä NK-solujen lisääntymistä
IL-22	T-lymfosyytit	IL-10-homologi
IL-23	Aktivoidut dendriittisolut	Lisää CD4+-muisti-T-lymfosyyttien lisääntymistä ja stimuloi interferoni-γ:n tuotantoa
IL-24	Aktivoituneet monosyytit, T-lymfosyytit	IL-10-homologi
IL-25	Luuytimen stroomasolut	Lisää Th2-sytokiinien tuotantoa
IL-26	Aktivoituneet monosyytit, T-lymfosyytit, NK-solut	IL-10-homologi
Interferoni-γ	T-solut	Makrofagien aktivointi, IgE-synteesin esto, antiviraalinen aktiivisuus
Tuumorinekroositekijä	Monosyytit, makrofagit, T- ja B-lymfosyytit, neutrofiilit, NK-solut, endoteelisolut	Indusoi makrofagien IL-1:n ja IL-6:n synteesiä, akuutin vaiheen proteiinien muodostumista, stimuloi angiogeneesiä, indusoi apoptoosia ja kasvainten hemorragista nekroosia
Kemokiinit (RANTES, MIP, MCP)	T-solut, endoteeli	Kemoattraktantti (kemokiini) monosyyteille, eosinofiileille ja T-soluille

Suhteellisen kypsät B-lymfosyytit tunnistetaan niiden pinnalla olevien immunoglobuliiniantigeenireseptorien perusteella. Maksassa tällaisia soluja aletaan havaita 8 viikon kuluttua. Aluksi nämä ovat reseptoreita immunoglobuliinille G ja M, myöhemmin - immunoglobuliinille A. 20. viikon jälkeen reseptoreita sisältäviä soluja havaitaan jo pernassa ja ääreisveressä.

B-järjestelmän solujen kyky tuottaa vasta-aineita on vahvistettu sikiöllä 11.–12. raskausviikosta alkaen. Aikaisintaan sikiö saavuttaa kyvyn muodostaa immunoglobuliini M:ää (3. kuukaudesta alkaen), hieman myöhemmin immunoglobuliini B:tä (5. kuukaudesta alkaen) ja immunoglobuliini A:ta (7. kuukaudesta alkaen). Immunoglobuliini D:n synteesin ajoitusta synnytystä edeltävällä ajanjaksolla ei ole tutkittu riittävästi. Sikiön oma immunoglobuliini E:n tuotanto havaitaan 11. viikosta alkaen keuhkoissa ja maksassa ja 21. viikosta alkaen pernassa. Napanuoraverestä löytyy monia immunoglobuliini E:tä kantavia lymfosyyttejä, mutta itse immunoglobuliini E:n pitoisuus on hyvin alhainen. 37. raskausviikkoon asti se on enintään 0,5 IU/ml. 38. raskausviikon iässä immunoglobuliini E:tä havaitaan 20 %:lla vastasyntyneistä ja 40. raskausviikon jälkeen 34 %:lla.

Yleisesti ottaen immunoglobuliinien synteesi kohdunsisäisen kehityksen aikana on hyvin rajallista ja tehostuu vain antigeenistimulaation vaikutuksesta (esimerkiksi kohdunsisäisen infektion seurauksena). Sikiön ja vastasyntyneen humoraalinen immuunivaste eroaa merkittävästi vanhemman lapsen tai aikuisen vasteesta sekä laadullisesti että määrällisesti.

Samaan aikaan kohdunsisäisen kehityksen aikana jotkut äidin immunoglobuliinit siirtyvät transplasentaalisesti sikiölle. Jälkimmäisistä immunoglobuliini B:llä on tämä kyky. Äidin immunoglobuliini M:n siirtyminen sikiölle on mahdollista vain istukan lisääntyneen läpäisevyyden ansiosta. Yleensä tätä havaitaan vain äidin gynekologisissa sairauksissa, esimerkiksi kohdun limakalvon tulehduksessa. Muut äidin immunoglobuliiniluokat (A, E, D) eivät siirry transplasentaalisesti.

Äidin immunoglobuliini B:n selektiivistä kulkeutumista istukan läpi voidaan pitää merkittävänä tekijänä perinataalista sopeutumista varten. Tämä siirtymä alkaa 12. raskausviikon jälkeen ja lisääntyy sen keston myötä. On erittäin tärkeää, että lapsi saa äidiltä laajan valikoiman spesifisiä vasta-aineita, sekä antibakteerisia että antiviraalisia, joiden tarkoituksena on suojata häntä niiltä taudinaiheuttajilta, joita hänen äitinsä on kohdannut ja jotka ovat tärkeitä paikallisessa ympäristössä. Immunoglobuliini B2:n kulkeutuminen istukan läpi on erityisen helppoa.

On selvää, että sikiön immunoglobuliinien ja jopa lapsen lymfosyyttien käänteinen siirtyminen äidin vereen on mahdollista, vaikkakin merkityksettömänä määränä, mikä luo riskin hänen immunisoitumiselle sikiön immunoglobuliinien alloantigeeneille. Uskotaan, että tällä mekanismilla voi olla tärkeä rooli sikiön alloantigeenisynteesin suppressiomekanismin muodostumisessa. Naisen immunodepressio ja keskinäinen immunologinen toleranssi raskauden aikana ovat evolutiivisesti kehittyneitä sopeutumisia, jotka mahdollistavat äidin ja sikiön antigeenisestä erosta huolimatta normaalin raskauden kulun ja lasten syntymän ajoissa.

Syntymän jälkeen vastasyntyneiden veressä olevien T- ja B-solujen suhde vaihtelee merkittävästi. Vastasyntyneiden ääreisveren T- ja B-lymfosyyttien pitoisuus on korkeampi, ja se laskee iän myötä. Huomionarvoista on myös voimakkaampi blastitransformaatioreaktio – sekä spontaani että fytohemagglutiniinin stimuloima. Toiminnallisesti lymfosyytit ovat kuitenkin vähemmän aktiivisia, mikä selittyy toisaalta raskauden aikana naisen elimistöstä siirtyvien aineiden aiheuttamalla immunosuppressiolla ja toisaalta sikiön antigeenisen stimulaation puuttumisella kohdussa. Jälkimmäisestä on osoituksena immunoglobuliini A:n ja vähäisemmässä määrin immunoglobuliini M:n pitoisuuden nousu vastasyntyneillä, joilla on ollut kohdunsisäinen infektio tai jotka kärsivät siitä.

Hyvin monimutkainen erilaistumis- ja "oppimismekanismi" ilmenee sellaisten kloonien valinnassa, jotka kykenevät tuottamaan vasta-aineita normaalin elinympäristön tekijöille, tai tällaisten reaktioiden aktiivisessa pitkittymisessä. Voimme puhua allergeenisen toleranssin tai allergisen alttiuden (atooppinen diateesi) muodostumisen perinataalisista näkökohdista. Allergeenitoleranssin (atopeneesin) kehittyminen kohdunsisäisellä kaudella tapahtuu itse allergeenien vaikutuksesta, ne läpäisevät helposti istukan, mutta pääasiassa allergeeni-vasta-aine-immuunikompleksien läpäisyn kautta. Allergeenien ja immuunikompleksien kyvyttömyys aiheuttaa toleranssia on usein kohdunsisäisen herkistymisen syy. Viime vuosikymmeninä ruoka-allergiat ovat yleistyneet laajalti, ja kohdunsisäisen herkistymisen merkitys on vakuuttavasti vahvistettu.

Allergisen reaktiivisuuden kehittymisen aikana immuunijärjestelmän ensimmäisten "kontaktien" ominaisuuksilla ulkoisen ympäristön antigeenien tai allergeenien kanssa voi olla mahdollinen ja merkittävä vaikutus. On osoitettu, että jo ensimmäisten elintuntien aikana tutustuminen antigeeneihin, jotka liittyvät jonkin T-auttaja-alapopulaation - Th1:n tai Th2:n - sytokiineista peräisin olevien vasteketjujen kompetenssiin, voi olla ratkaisevaa atooppisen diateesin myöhemmälle kehittymiselle. Th2-tuotannon dominointi kohdunsisäisen elämän lopussa on luonteeltaan adaptiivista ja sen tarkoituksena on suojata istukkaa mahdolliselta Th-toksisuudelta. Tämä dominointi voi jatkua jonkin aikaa syntymän jälkeen. Tänä aikana havaitaan "avoimen ikkunan" ilmiö ulkoiselle herkistymiselle ja stereotypian käynnistyminen atooppisen reaktiivisuuden reaktioille. Alustavien tietojen mukaan lapsen suojaaminen kosketukselta atopeenien kanssa tai kilpailevalta altistumiselta antigeeneille, mukaan lukien Th-auttajapopulaatiot, voi olla esimerkki "järjestäytyneestä varhaisesta kokemuksesta" immunokompetentille järjestelmälle, mikä johtaa allergisten sairauksien tehokkaimpaan ehkäisyyn.

On myös riittävästi näyttöä vastasyntyneeseen ensimmäisten elintuntien ja -päivien aikana vaikuttavien tiettyjen allergeenien merkityksestä. Tällaisen "varhaisen kokemuksen" tai allergeeniin tutustumisen seurauksena voi olla kliinisesti merkittävän herkistymisen kehittyminen ja sen havaitseminen vasta useiden elinvuosien jälkeen. Vastasyntyneen primaarisen sopeutumisen monimutkaisessa immunologisessa uudelleenjärjestelyssä toisen osallistujan tai sopeutumismekanismin rooli määräytyy evolutiivisesti - nämä ovat vastasyntyneen ravitsemuksen erityispiirteet, äidin ternimaidon ja maidon erityistoiminnot synnytyksen jälkeisen elämän ensimmäisistä tunneista lähtien.