Eturauhassyövän uusiutuminen radikaalihoidon jälkeen

Eturauhassyövän uusiutumisen (paikallisen tai systeemisen) riski 10 vuoden kuluessa prostatektomiasta tai sädehoidosta on 27–53 %. Viiden vuoden kuluessa alkuperäisestä hoidosta 16–35 % potilaista saa uusiutumisen estävää hoitoa.

Aiemmin uusiutumisella tarkoitettiin peräsuolen kautta tunnusteltavissa olevaa kasvainta sekä etäpesäkkeitä. Nykyään uusiutumisella tarkoitetaan PSA-pitoisuuden nousua. Eturauhasen poiston jälkeisen uusiutumisen kriteerinä pidetään yleensä PSA-tasoa 0,2 ng/ml tai enemmän kahdessa peräkkäisessä mittauksessa. ASTRO-kriteerien mukaan sädehoidon jälkeistä uusiutumista voidaan pitää kolmen peräkkäisen PSA-pitoisuuden nousun yhteydessä.

[ 1 ], [ 2 ]

Eturauhassyövän paikallinen ja systeeminen uusiutuminen

Jos PSA-arvossa havaitaan nousua, on tärkeää selvittää uusiutumisen luonne – paikallinen vai systeeminen. Eturauhasen poiston jälkeen voidaan puhua paikallisesta uusiutumisesta, toisissa tapauksissa vain systeemisestä uusiutumisesta tai näiden yhdistelmästä.

PSA-tason nousuun kuluva aika, PSA-pitoisuuden nousunopeus ja kaksinkertaistumisaika, sen lähtötaso ja Gleason-indeksi auttavat erottamaan paikallisen relapsin systeemisestä relapsista.

PSA-pitoisuuden nousu leikkauksen jälkeisten ensimmäisten kuuden kuukauden aikana viittaa yleensä systeemiseen relapsiin. PSA-pitoisuuden kaksinkertaistumiseen kuluva mediaaniaika systeemisissä relapseissa voi olla 4,3 kuukautta ja paikallisissa relapseissa 11,7 kuukautta. PSA-pitoisuuden nousunopeus on alle 0,75 ng/ml vuodessa potilailla, joilla on paikallisia relapseja, ja yli 0,7 ng/ml vuodessa potilailla, joilla on etäpesäkkeitä.

Sädehoidon jälkeinen paikallinen uusiutuminen havaitaan PSA-tason hitaalla, viivästyneellä nousulla. Paikallinen uusiutuminen vahvistetaan positiivisella koepalatuloksella, joka otetaan 18 kuukautta sädehoidon jälkeen ja myöhemmin (jos etäpesäkkeitä ei ole havaittu TT-, MRI- ja gammakuvauksessa).

Paikallisen uusiutumisen todennäköisyys prostatektomisen jälkeen on 80 %, kun PSA-arvon nousu havaitaan myöhäisessä vaiheessa (yli 3 vuotta sitten), PSA-arvon kaksinkertaistumisaika on yli 11 kuukautta, Gleason-pistemäärä on alle 6 ja tautivaihe on alle pT _3a N ₀ ja pT _x R _1. Systeemisen uusiutumisen todennäköisyys prostatektomisen jälkeen on yli 80 %, kun PSA-arvon nousu havaitaan varhaisessa vaiheessa (alle vuoden kuluttua), PSA-arvon kaksinkertaistumisaika on 4–6 kuukautta, Gleason-pistemäärä on 8–10 ja tautivaihe on pT _3b ja pT _x N _1. Paikallinen uusiutuminen sädehoidon ja HIFU-hoidon jälkeen diagnosoidaan positiivisella biopsiatuloksella ilman etäpesäkkeitä. Eturauhasen biopsia on aiheellista vain valituille potilaille, kun suunnitellaan toistuvaa paikallista hoitoa (esim. prostatektomia tai uusi HIFU-hoito).

Eturauhassyövän epäillyn uusiutumisen tutkimus

PSA-tasojen nousun yhteydessä uusiutumisen varmistamiseksi tehdään yleensä fyysinen tutkimus, ultraäänitutkimus, lantion tietokonetomografia tai magneettikuvaus sekä kasvainpedin ja anastomoosialueen koepala. Oireiden puuttuessa näissä tutkimuksissa kasvainta havaitaan harvoin, koska PSA-tasot nousevat yleensä 6–48 kuukautta ennen ilmeistä uusiutumista.

Digitaalinen peräsuolen tutkimus, jossa PSA-taso on nolla tai hyvin alhainen, ei yleensä anna tuloksia. PSA-tason noustessa määrätään lantion magneettikuvaus, vatsaontelon tietokonetomografia ja luustokuvaus, mutta näiden tutkimusten alhaisen herkkyyden ja spesifisyyden vuoksi varhaisessa relapsissa nämä tutkimukset ovat informatiivisia. PSA-tason noustessa prostatektomisen jälkeen gammakuvaustulos on positiivinen vain 4,1 %:lla potilaista. Positiivisen gammakuvaustuloksen todennäköisyys ei ylitä 5 %, ennen kuin PSA-taso saavuttaa 40 ng/ml. Keskimääräisen PSA-tason, jolla gammakuvaus havaitsee etäpesäkkeitä, tulisi olla yli 60 ng/ml, ja PSA-tason nousunopeuden tulisi olla 22 ng/ml vuodessa. PSA-pitoisuuden taso ja nousunopeus mahdollistavat gammakuvaustuloksen ennustamisen, ja PSA-tason nousunopeus - tietokonetomografiatulos. Näin ollen, jos PSA-taso on alle 20 ng/ml tai PSA:n kasvunopeus on alle 20 ng/ml vuodessa, gammakuvaus ja tietokonetomografia eivät anna lisätietoja. Endorektaalinen magneettikuvaus havaitsee paikallisen uusiutumisen 81 %:lla potilaista, joiden keskimääräinen PSA-taso on 2 ng/ml.

PET-kuvausta suositellaan erilaisten kasvainten uusiutumisen varhaiseen diagnosointiin.

Yksi uusista menetelmistä relapsien havaitsemiseksi on skintigrafia, jossa käytetään eturauhasen kalvoantigeenin (prostaskintin) vasta-aineita. Sen diagnostinen tarkkuus on 81 %. PSA-tasosta riippumatta menetelmä havaitsee relapsin 60–80 %:lla potilaista, mikä voi auttaa hoitotaktiikan valinnassa. Näillä vasta-aineilla tehty skintigrafia on positiivinen 72 potilaalla 255:stä, joiden PSA-taso on prostatektomisen jälkeen 0,1–4 ng/ml, ja isotoopin kertymistä havaitaan millä tahansa PSA-tasolla.

Anastomoosialueen koepala voi havaita uusiutumisen vain 54 %:lla potilaista. Vain jos läsnä on tunnusteleva tai hypoekogeeninen muodostuma, positiivisen tuloksen todennäköisyys on lähes 80 %. Tämän indikaattorin ja PSA-tason välillä on selvä yhteys: PSA-pitoisuuden ollessa alle 0,5 ng/ml tulos on positiivinen 28 %:lla potilaista ja PSA-tason ollessa yli 2 ng/ml 70 %:lla potilaista. Näiden tietojen perusteella anastomoosialueelta ei yleensä oteta koepalaa, vaan se perustuu PSA-tasoon ja sen kaksinkertaistumisnopeuteen. Lisäksi eloonjäämisaste todettujen uusiutumisten sattuessa on suunnilleen sama kuin yksittäisen PSA-arvon nousun rekisteröinnissä.

ASTRO-suositusten mukaan eturauhasen biopsiaa ei oteta, jos PSA-tasot nousevat sädehoidon jälkeen. Biopsia on kuitenkin avainasemassa päätettäessä prostatektomiasta tai HIFU:sta tällaisilla potilailla. Sädehoidon (etä- tai brachyterapia) jälkeen biopsia otetaan yleensä aikaisintaan 18 kuukauden kuluttua kryodestruktiosta tai 6 kuukauden kuluttua ultraäänitutkimuksesta.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uusiutuvan eturauhassyövän hoito

Uusiutuvan eturauhassyövän hoito radikaalin prostatektomialeikkauksen jälkeen

PSA-arvon nousun hoidon ajoitus ja taktiikat eturauhasen poiston tai sädehoidon jälkeen ovat kiistanalaisia. Leikkauksen jälkeisen uusiutumisen sattuessa voidaan käyttää tarkkailua, kasvainkerroksen sädehoitoa, uusiutumisen HIFU-hoitoa, eturauhassyövän hormonihoitoa (mukaan lukien finasteridin ja antiandrogeenien yhdistetty, jaksoittainen tai yhdistetty käyttö) sekä hormonin ja kemoterapian yhdistelmää. Näitä menetelmiä voidaan soveltaa myös sädehoidon jälkeiseen uusiutumiseen.

Hormonihoito

Jos preoperatiivinen PSA-taso on korkea (yli 20 ng/m², Gleason-indeksi yli 7, ei-radikaali leikkaus ja paikallisesti edenneet kasvaimet pT _3b, pT _x N ₁ ), varhainen hormonihoito on suositeltavaa. Sen vaikutusta eloonjäämiseen ei kuitenkaan ole vielä vahvistettu. Varhaisessa hormonihoidossa etäpesäkkeitä esiintyy harvemmin kuin viivästyneessä hoidossa, ja eloonjääminen on molemmissa tapauksissa suunnilleen sama. Hormonihoidon tarpeen vahvistaa MRC-tutkimus, jossa havaittiin uusiutuminen kaikilla potilailla, jotka saivat sädehoitoa PSA-tasojen nousuun prostatektomisen jälkeen kasvainten pT _3b, pT _x N ₁ ja Gleason-indeksi 8 vuoksi.

Potilaat sietävät antiandrogeenilääkkeiden monoterapiaa paremmin kuin yhdistelmähoitoa (kuumia aaltoja, potenssin heikkenemistä ja seksuaalisen halun menetystä esiintyy harvemmin), mutta antiandrogeenit aiheuttavat gynekomastiaa ja nännikipua. Potilailla, joilla ei ole etäpesäkkeitä, bikalutamidi (150 mg/vrk) vähentää merkittävästi taudin etenemisen riskiä. Siten antiandrogeenit voivat olla vaihtoehto kastraatiolle, kun PSA-tasot nousevat radikaalin hoidon jälkeen (erityisesti suhteellisen nuorilla potilailla, joilla ei ole samanaikaisia sairauksia).

Uusiutuvan eturauhassyövän seuranta

Dynaaminen havainnointi suoritetaan yleensä, kun Gleason-indeksi on alle 7, PSA-taso nousee myöhään (2 vuotta leikkauksen jälkeen) ja kaksinkertaistumisaika on yli 10 kuukautta. Tällaisissa tapauksissa etäpesäkkeiden ilmaantumiseen kuluu mediaaniaika 8 vuotta ja etäpesäkkeiden ilmaantumisesta kuolemaan kuluu mediaaniaika lisäksi 5 vuotta.

HIFU-terapia

Viime aikoina on ilmestynyt yhä enemmän tietoa HIFU-hoidon tuloksista RP:n jälkeisessä paikallisessa uusiutumisessa. Useimmiten uusiutuminen havaitaan TRUS-tutkimuksella ja vahvistetaan histologisesti (biopsialla). HIFU-hoito kuitenkin usein viivästyttää hormonihoidon ajankohtaa. Tarkkoja eloonjäämistietoja ei ole.

Kliiniset ohjeet prostatektomisen jälkeisen uusiutumisen hoitoon

Jos paikallinen uusiutuminen tapahtuu ja PSA-taso on alle 1,5 ng/ml, sädehoitoa annetaan enintään SOD 64–66 Gy:iin asti.

Jos potilas on heikentynyt tai vastustaa säteilytystä, dynaaminen tarkkailu on mahdollista paikallisen uusiutumisen sattuessa.

Jos PSA-taso nousee, mikä viittaa systeemiseen uusiutumiseen, hormonikorvaushoito on aiheellista, koska se vähentää etäpesäkkeiden riskiä.

Hormonihoitoon voi kuulua gonadotropiinia vapauttavia hormonianalogeja, kastraatiota tai bikalutamidia (150 mg/vrk).

Sädehoidon jälkeisen uusiutumisen hoito

Useimmiten sädehoidon jälkeisen uusiutumisen potilaat saavat hormonihoitoa (jopa 92 %). Ilman hoitoa aika PSA-tason noususta uusiutumisen ilmenemiseen on noin 3 vuotta. Hormonihoidon lisäksi sädehoidon jälkeiseen uusiutumiseen voidaan käyttää myös paikallista hoitoa - prostatektomiaa, HIFU-hoitoa, kryoterapiaa ja brachyterapiaa. Prostatektomiaa ei ole käytetty laajalti usein esiintyvien komplikaatioiden (virtsankarkailu, peräsuolen vauriot) ja paikallisen uusiutumisen suuren riskin vuoksi. Potilasvalinnalla tämä leikkaus voi kuitenkin tarjota pitkän uusiutumattoman jakson.

Uusimpien tietojen mukaan viiden vuoden uusiutumisvapaa elinaika sädehoidon jälkeen vastaa samassa taudin vaiheessa tehdyn primaarisen prostatektomialeikkauksen jälkeistä aikaa, kun taas kymmenen vuoden eloonjääminen on 60–66 %. Kymmenen vuoden kuluessa 25–30 % potilaista kuolee kasvaimen etenemiseen. Paikallisissa kasvaimissa, joissa kasvainsoluja ei ole resektioreunalla, siemenrakkulan invaasio ja etäpesäkkeitä imusolmukkeisiin, uusiutumisvapaa elinaika on 70–80 % verrattuna paikallisesti edenneisiin kasvaimiin, joissa se on 40–60 %.

Prostatektomia paikallisen uusiutumisen yhteydessä on perusteltua, jos ei ole vakavia samanaikaisia sairauksia, elinajanodote on vähintään 10 vuotta, kasvainten Gleason-indeksi on alle 7 ja PSA-taso alle 10 ng/ml. Muissa tapauksissa kasvaimen laajuuden määrittäminen ennen leikkausta on vaikeaa, mikä lisää anteriorisen tai täydellisen irtoamisen, komplikaatioiden ja uusiutumisen riskiä.

Dynaamista seurantaa suositellaan potilaille, joilla on todennäköinen paikallinen uusiutuminen (alhaisen riskin ryhmästä, jolla on myöhäinen uusiutuminen ja hidas PSA-tason kasvu) ja jotka vastustavat toistuvaa radikaalia hoitoa. Retrospektiivinen analyysi ei paljastanut hormonihoidon etuja dynaamiseen seurantaan verrattuna, kun PSA-arvon kaksinkertaistumisaika oli yli 12 kuukautta; 5 vuoden etäpesäkkeetön eloonjäämisprosentti oli 88 % hormonihoidolla ja 92 % seurantahoidolla.

Kliiniset ohjeet epäillyn uusiutuvan eturauhassyövän tutkimiseksi

Jos PSA-taso on prostatektomisen jälkeen alle 20 ng/ml ja sen kasvuvauhti on alle 20 ng/ml vuodessa, vatsaontelon ja lantion tietokonetomografia on informatiivinen.

Endorektaalinen MRI auttaa havaitsemaan paikallisia uusiutumisia alhaisilla PSA-tasoilla (1–2 ng/ml). PET-kuvausta ei ole vielä käytetty laajalti.

Skintigrafia eturauhasen kalvoantigeenille merkittyjen vasta-aineiden kanssa mahdollistaa uusiutumisen havaitsemisen 60–80 %:lla potilaista PSA-tasosta riippumatta.

Paikallisen uusiutumisen varmistamiseksi tehdään koepala 18 kuukautta tai myöhemmin sädehoidon jälkeen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kliiniset ohjeet sädehoidon jälkeisen uusiutumisen hoitoon

Valituille potilaille, joilla on paikallinen uusiutuminen, voidaan suorittaa prostatektomia.

Jos leikkaukselle on vasta-aiheita, voidaan suorittaa brachyterapiaa, HIFU-hoitoa tai kryodestruktiota.

Todennäköisen systeemisen uusiutumisen tapauksessa eturauhassyövän hormonihoito on mahdollinen.

Kliiniset ohjeet relapsien hoitoon radikaalin hoidon jälkeen

Todennäköinen paikallinen uusiutuminen prostatektomian jälkeen	Sädehoito vähintään 64 Gy:n annoksella on mahdollinen, ja se tulisi mieluiten aloittaa, kun PSA-taso on alle 1,5 ng/ml. Muissa tapauksissa seuranta ja sen jälkeen hormonikorvaushoito on suositeltavaa.
Todennäköinen paikallinen uusiutuminen sädehoidon jälkeen	Joissakin tapauksissa prostatektomia on mahdollinen, mutta potilaalle tulee kertoa suhteellisen suuresta komplikaatioiden riskistä. Toisissa tapauksissa seuranta ja sitä seuraava hormonikorvaushoito ovat parempia.
Todennäköinen systeeminen uusiutuminen	Varhainen hormonihoito hidastaa taudin etenemistä ja voi pidentää eloonjäämisaikaa verrattuna viivästyneeseen hoitoon. Paikallishoitoa käytetään vain palliatiivisiin tarkoituksiin.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]