Geneettinen seulonta

Geenitestausta voidaan käyttää, kun on olemassa riski, että tietty geneettinen sairaus esiintyy suvussa. Tällainen testaus on hyväksyttävää vain, jos sairauden periytymismalli tunnetaan hyvin, tehokas hoito on mahdollinen ja käytetään luotettavia, valideja, erittäin herkkiä, spesifisiä ja vaarattomia testausmenetelmiä. Esiintyvyyden tietyssä sukupolvessa on oltava riittävän korkea, jotta testaukseen tarvittava työmäärä on perusteltu.

Geenitestauksella voidaan pyrkiä tunnistamaan heterotsygootteja, joilla on resessiivisen sairauden geeni, mutta jotka eivät ilmennä sitä (esim. Tay-Sachsin tauti aškenazijuutalaisilla, sirppisoluanemia mustilla, talassemia useilla etnisillä ryhmillä). Jos heterotsygoottisella pariskunnalla on myös heterotsygootti, pariskunnalla on riski saada sairas lapsi.

Testaus voi olla tarpeen ennen oireiden ilmenemistä, jos suvussa on esiintynyt merkittävää perinnöllistä sairautta, joka ilmenee myöhemmin elämässä (esim. Huntingtonin tauti, rintasyöpä). Testaus määrittää sairauden kehittymisen riskin, jotta henkilö voi ryhtyä ehkäiseviin toimenpiteisiin myöhemmin. Jos testi osoittaa, että henkilö on sairauden kantaja, hän voi myös tehdä päätöksiä jälkeläisten saamisesta.

Prenataalitesteihin voi sisältyä myös lapsivesipunktio, istukkasolunäytteenotto, napanuoraveren testaus, äidin verikoe, äidin seerumin testaus tai sikiön jääminen jumiin. Yleisiä syitä prenataalitesteihin ovat äidin ikä (yli 35); suvussa esiintyvä sairaus, joka voidaan diagnosoida prenataalitesteillä; poikkeavat äidin seerumin testitulokset; ja tietyt raskauden aikana ilmenevät oireet.

Vastasyntyneiden seulonta mahdollistaa fenyylipyruvaattioligofrenian, galaktoosidiabeteksen ja kilpirauhasen vajaatoiminnan estohoidon (erityisruokavalio tai korvaushoito).

Sukupuun luominen. Geenineuvonnassa käytetään laajalti sukupuun luomista. Tässä tapauksessa käytetään tavanomaisia symboleja perheenjäsenten nimeämiseen ja tarvittavien tietojen antamiseen heidän terveydestään. Joillakin identtisen fenotyypin omaavilla perhehäiriöillä on useita periytymismalleja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitokondrioiden DNA-poikkeavuudet

Mitokondriossa on ainutlaatuinen pyöreä kromosomi, joka sisältää tietoa 13 proteiinista, erilaisista RNA:ista ja useista säätelyentsyymeistä. Yli 90 % mitokondrioiden proteiineista on kuitenkin tietopitoisissa geeneissä. Jokaisessa solussa on useita satoja mitokondrioita sytoplasmassaan.

Mitokondrioiden häiriöt voivat johtua mitokondrioiden poikkeavuuksista tai tuman DNA:n poikkeavuuksista (esim. häiriöistä, duplikaatioista, mutaatioista). Korkean energian kudokset (esim. lihakset, sydän, aivot) ovat erityisen alttiita toimintahäiriöille mitokondrioiden poikkeavuuksien vuoksi. Erilaiset kudosten toimintahäiriöt korreloivat tiettyjen mitokondrioiden DNA:n poikkeavuuksien kanssa.

Mitokondrioiden poikkeavuuksia havaitaan monissa yleisissä sairauksissa, kuten joissakin Parkinsonin taudin muodoissa (jotka voivat aiheuttaa laajalle levinneitä mitokondrioiden deleetiomutaatioita tyvitumakkeiden soluissa) ja monissa muissa lihassairauksissa.

Mitokondrioiden DNA:n poikkeavuudet periytyvät äidiltä. Koko mitokondrio periytyy munasolun sytoplasmasta, joten kaikki sairastuneen äidin jälkeläiset ovat vaarassa periä sairauden, mutta ei ole riskiä periä sairaus sairaalta isältä. Kliinisten ilmentymien monimuotoisuus on sääntö, joka voidaan osittain selittää perittyjen mutaatioiden ja solujen ja kudosten normaalin mitokondriaalisen genomin (heteroplasman) yhdistelmien vaihtelevuudella.

Mitokondrioiden häiriöt

Rikkominen	Kuvaus
Krooninen etenevä ulkoinen oftalmoplegia	Silmän ulkopuolisten lihasten progressiivinen halvaus, jota yleensä edeltää kahdenvälinen, symmetrinen, etenevä roikkuminen, joka alkaa kuukausia tai vuosia ennen halvaantumista
Kearns-Sayren oireyhtymä	Kroonisen etenevän ulkoisen oftalmoplegian monisysteeminen variantti, joka aiheuttaa myös sydämen tukosta, verkkokalvon pigmentin rappeutumista ja keskushermoston rappeutumista
Leberin perinnöllinen optinen neuropatia	Ajoittainen mutta usein tuhoisa molemminpuolinen näönmenetys, joka esiintyy useimmiten murrosiässä mitokondrioiden DNA:n yhden pisteen mutaation vuoksi
Murphin oireyhtymä	Myokloninen kohtaus, karheat punaiset säikeet, dementia, ataksia ja myopatia
Melassin oireyhtymä	Mitokondriaalinen enkefalomyopatia, laktaattiasidoosi ja aivohalvauksen kaltaiset kohtaukset
Pearsonin oireyhtymä	Sideroblastinen anemia, haiman vajaatoiminta ja etenevä maksasairaus, joka alkaa ensimmäisinä elinkuukausina ja usein päättyy lapsen kuolemaan

Yksittäisen geenin viat

Yhden geenin viasta johtuvat geneettiset häiriöt ("Mendelin häiriöt") ovat tähän mennessä yksinkertaisimmin analysoitavia ja perusteellisemmin tutkittuja. Tiede on kuvannut monia tämäntyyppisiä erityisiä sairauksia. Yhden geenin viallisuus voi olla autosomaalisesti tai X-kromosomiin kytkeytyvää, dominanttia tai resessiivistä.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomaalinen dominantti ominaisuus

Autosomaalisesti dominantin ominaisuuden ilmentämiseen tarvitaan vain yksi geenin autosomaalinen alleeli; tämä tarkoittaa, että sekä poikkeavan geenin heterotsygootti että homotsygootti ovat sairauden vaikutuspiirissä.

Yleisesti ottaen tässä sovelletaan seuraavia sääntöjä:

• Sairaalla ihmisellä on sairas vanhempi.
• Heterotsygoottisella vanhemmalla ja terveellä vanhemmalla on keskimäärin yhtä monta sairasta ja tervettä lasta, mikä tarkoittaa, että taudin kehittymisen riski on 50 % kummallakin lapsella.
• Sairaan vanhemman terveet lapset eivät siirrä ominaisuutta jälkeläisilleen.
• Miehet ja naiset ovat yhtä suuressa vaarassa sairastua.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomaalinen resessiivinen ominaisuus

Autosomaalinen resessiivinen ominaisuus vaatii kahden kopion ilmentymistä poikkeavasta alleelista. Joissakin sukupolvissa heterotsygoottien (kantajien) prosenttiosuus on korkea initiaattorivaikutuksen vuoksi (eli ryhmän perustivat useat ihmiset, joista yksi oli kantaja) tai koska kantajilla on valikoiva etu (esim. heterotsygoottisuus sirppisoluanemiaan suojaa malarialta).

Yleisesti ottaen perintöön sovelletaan seuraavia sääntöjä:

• Jos terveillä vanhemmilla on sairas lapsi, molemmat vanhemmat ovat heterotsygoottisia ja keskimäärin joka neljäs heidän lapsistaan on sairas, joka toinen on heterotsygoottinen ja joka neljäs on terve.
• Kaikki sairastuneen vanhemman ja genotyyppisesti normaalin yksilön lapset ovat fenotyyppisesti normaaleja heterotsygootteja.
• Keskimäärin puolet sairaan henkilön ja yhden heterotsygoottisen kantajan lapsista on tartunnan saaneita, 1/3 on heterotsygoottisia.
• Kaikki kahden sairaan vanhemman lapset sairastuvat.
• Miehet ja naiset ovat yhtä alttiita tartunnalle.
• Heterotsygoottiset kantajat ovat fenotyyppisesti normaaleja, mutta kantavat myös ominaisuutta. Jos ominaisuuden aiheuttaa tietyn proteiinin (kuten entsyymin) vika, heterotsygoottisella henkilöllä on yleensä rajallinen määrä kyseistä proteiinia. Jos häiriö tiedetään, molekyyligeneettiset tekniikat voivat tunnistaa heterotsygoottisia, fenotyyppisesti normaaleja yksilöitä.

Sukulaiset perivät todennäköisemmin saman mutanttialleelin, minkä vuoksi lähisukulaisten väliset avioliitot (verisukulaisilla solmitut avioliitot) lisäävät sairaiden lasten saamisen todennäköisyyttä. Vanhempi-lapsi- tai veli-sisko-parissa sairaan lapsen saamisen riski kasvaa, koska 50 % geeneistä on samoja.

[ 13 ], [ 14 ]

X-kromosomiin kytkeytyvä dominantti

X-kromosomiin kytkeytyviä dominantteja piirteitä on X-kromosomissa. Useimmat ovat hyvin harvinaisia. Miehet sairastuvat yleensä vakavammin, mutta myös naiset, joilla on vain yksi poikkeava alleeli, sairastuvat, mutta lievemmin.

Yleisesti ottaen perintöön sovelletaan seuraavia sääntöjä:

• Sairas mies siirtää ominaisuuden kaikille tyttärilleen, mutta ei pojilleen; jos sairas mies kuitenkin menee naimisiin sairaan naisen kanssa, heillä voi olla sairas poika.
• Heterotsygoottiset naiset siirtävät ominaisuuden puolelle lapsistaan sukupuolesta riippumatta.
• Homotsygoottiset naiset siirtävät ominaisuuden kaikille lapsilleen.
• Kaksi kertaa useammilla sairailla naisilla kuin miehillä on ominaisuus, ellei se ole aiheuttanut kuolemaa miehillä.

X-kromosomiin kytkeytyvää dominanttia periytymistä voi olla vaikea erottaa autosomaalisesti dominantisti periytyvästä periytymisestä ilman molekyylitestejä. Tämä vaatii laajoja sukutauluja, joissa kiinnitetään erityistä huomiota sairastuneiden vanhempien lapsiin, koska ominaisuuden siirtyminen miehestä mieheen sulkee pois X-kromosomikytkentäisen periytymisen (miehet siirtävät pojilleen vain Y-kromosomeja). Jotkut X-kromosomiin kytkeytyvät dominantit sairaudet aiheuttavat kuolleisuutta miehillä.

X-kromosomiin kytkeytyvä resessiivinen geeni

X-kromosomiin kytkeytyneet resessiiviset piirteet kulkeutuvat X-kromosomissa.

Yleisesti ottaen perintöön sovelletaan seuraavia sääntöjä:

• Lähes kaikki potilaat ovat miehiä.
• Heterotsygoottiset naiset ovat yleensä fenotyyppisesti normaaleja, mutta kantajina he voivat siirtää poikkeavuuden lapsilleen (ominaisuus voi kuitenkin edustaa uutta mutaatiota miehen kehossa).
• Sairas mies ei koskaan siirrä tätä ominaisuutta pojilleen.
• Sairaan miehen kaikki tyttäret kantavat tätä ominaisuutta.
• Naispuolinen kantaja siirtää paholaisen puolelle pojistaan.
• Ominaisuus ei periydy kantajaäidin tyttärille (elleivät he peri ominaisuutta – kuten värisokeutta – isältään), mutta puolet heistä on kantajia.

Sairastuneen naisen on yleensä oltava poikkeavan geenin omistaja molemmissa X-kromosomeissa (homotsygootti), jotta ominaisuus ilmentyisi, eli hänellä on oltava sairas isä ja äiti, joilla mutaatio on joko heterotsygoottisella tai homotsygoottisella tavalla.

Toisinaan geeniä ilmentyy jossain määrin naisilla, jotka ovat heterotsygoottisia X-kromosomiin kytkeytyneiden mutaatioiden suhteen, mutta tällaisilla naisilla sairaus ilmenee harvoin yhtä vakavasti kuin miehillä, joilla on vain yksi geenipari (hemitsygoottiset). Heterotsygoottiset naiset voivat sairastua, jos kromosomissa on rakenteellinen uudelleenjärjestely (esim. X-autosomin translokaatio, puuttuva tai tuhoutunut X-kromosomi) tai vinoutunut X-kromosomin inaktivaatio. Jälkimmäinen tapahtuu kehityksen alkuvaiheessa ja siihen liittyy yleensä satunnainen mutta tasapainoinen joko isältä tai äidiltä perityn X-kromosomin inaktivaatio. Joskus kuitenkin suurin osa inaktivaatiosta tapahtuu toiselta vanhemmalta perityssä X-kromosomissa; tätä ilmiötä kutsutaan vinoutuneeksi X-inaktivaatioksi.

Yhteisdominanssi

Kodominantissa periytymisessä heterotsygoottien fenotyyppi eroaa molempien homotsygoottien fenotyypistä. Jokaisella geneettisen lokuksen alleelilla on yleensä erilainen vaikutus. Esimerkiksi kodominanssi tunnistetaan veriryhmäantigeeneissä (esim. AB, MN), leukosyytti-antigeeneissä (esim. DR4, DR3), eri elektroforeettisen liikkuvuuden omaavissa seerumiproteiineissa (esim. albumiini, taktiiliglobuliini) ja entsymaattisissa prosesseissa (esim. paraoksonaasi).

[ 15 ], [ 16 ]

Monitekijäinen perintö

Monet ominaisuudet (kuten pituus) jakautuvat paraabelikäyrän (normaalijakauman) suuntaisesti; tämä jakauma on yhdenmukainen ominaisuuden polygeenisen määritelmän kanssa. Jokainen ominaisuus lisää tai vähentää ominaisuutta muista geeneistä riippumatta. Tässä jakaumassa hyvin harvat ihmiset ovat ääripäissä ja useimmat ovat keskellä, koska ihmiset eivät peri useita samaan suuntaan vaikuttavia tekijöitä. Erilaiset ympäristötekijät, jotka nopeuttavat tai hidastavat lopputulosta, vaikuttavat normaalijakaumaan.

Monet suhteellisen yleiset synnynnäiset sairaudet ja perinnölliset sairaudet ovat seurausta monitekijäisestä periytymisestä. Sairastuneella henkilöllä häiriö on geneettisten ja ympäristötekijöiden summa. Oireen kehittymisen riski on merkittävästi suurempi ensimmäisen asteen sukulaisilla (joilla on 50 % sairastuneen henkilön geeneistä) kuin kaukaisemmilla sukulaisilla, jotka perivät todennäköisesti vain muutamia poikkeavia geenejä.

Yleisiä useiden tekijöiden aiheuttamia sairauksia ovat verenpainetauti, ateroskleroosi, diabetes, syöpä, selkäydinsairaus ja niveltulehdus. Useita spesifisiä geenejä voidaan diagnosoida. Geneettiset alttiustekijät, kuten sukututkimus, biokemialliset ja molekyyliparametrit, voivat auttaa tunnistamaan riskiryhmään kuuluvat ihmiset sairastua, jotta ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä voidaan toteuttaa.

Epätavanomainen perintö

Mosaiikkisuus. Mosaiikkisuus tarkoittaa kahden tai useamman solulinjan esiintymistä, jotka eroavat toisistaan genotyypin tai fenotyypin suhteen, mutta ovat peräisin samasta tsygootista. Mutaation todennäköisyys on suuri solunjakautumisen aikana missä tahansa suuressa monisoluisessa organismissa. Joka kerta, kun solu jakautuu, genomissa tapahtuu arviolta neljä tai viisi muutosta. Siten millä tahansa suurella monisoluisella organismilla on subklooneja soluja, joilla on hieman erilainen geneettinen koostumus. Nämä somaattiset mutaatiot – mutaatiot, joita tapahtuu mitoottisen solunjakautumisen aikana – eivät välttämättä johda selkeästi määriteltyyn ominaisuuteen tai sairauteen, mutta ne voidaan luokitella häiriöiksi, jotka johtavat laikukkaisiin muutoksiin. Esimerkiksi McCune-Albrightin oireyhtymä aiheuttaa laikukkaita dysplastisia muutoksia luustossa, umpirauhasten poikkeavuuksia, laikukkaita pigmenttimuutoksia ja hyvin harvoin sydämen tai maksan poikkeavuuksia. Jos tällainen mutaatio tapahtuisi kaikissa soluissa, se aiheuttaisi varhaisen kuoleman, mutta mosaiikit (kimeerat) selviävät, koska normaalit kudokset tukevat poikkeavia kudoksia. Joskus yhden geenin häiriötä sairastava vanhempi näyttää sairastavan lievää sairauden muotoa, mutta on itse asiassa mosaiikki. Jälkeläiset voivat kärsiä vakavammin, jos he perivät alkion solun, jossa on mutaatio alleelissa, ja heillä on siksi poikkeavuus jokaisessa solussa. Kromosomaalinen mosaiikkisuus esiintyy joillakin alkioilla, ja se voidaan havaita istukasta istukan nukkanäytteellä. Useimmat kromosomipoikkeavuuksia omaavat alkiot ja sikiöt saavat keskenmenon. Normaalien solujen esiintyminen kehityksen alkuvaiheessa voi kuitenkin tukea joitakin kromosomipoikkeavuuksia, jolloin vauva voi syntyä elävänä.

Genominen imprinting. Genominen imprinting on geneettisen materiaalin erilaista ilmentymistä riippuen siitä, periytyykö se äidiltä vai isältä. Ilmentymisen ero johtuu geenin erilaisesta aktivoitumisesta. Genominen imprinting on kudos- ja kehitysvaiheriippuvainen. Alleelin kaksialleelinen eli biparentaalinen ilmentyminen voi tapahtua joissakin kudoksissa, kun taas yhdeltä vanhemmalta periytyvän alleelin ilmentyminen tapahtuu toisissa kudoksissa. Riippuen siitä, periytyykö geneettinen ilmentymä äidiltä vai isältä, voi syntyä uusi oireyhtymä, jos geeni on genomisesti imprintoitu. Genomiseen imprintingiin on kiinnitettävä erityistä huomiota, jos häiriöt tai sairaudet ovat siirtyneet sukupolvelta toiselle.

Yksivanhemmuusdisomia. Yksivanhemmuusdisomia tapahtuu, kun kaksi kromosomia parista periytyy vain yhdeltä vanhemmalta. Tämä on erittäin harvinaista ja sen uskotaan johtuvan trisomin karkaamisesta. Tämä tarkoittaa, että tsygootilla oli alun perin kolme kromosomia, mutta yksi menetettiin, mikä johti kyseiseen disomiaan kolmasosassa tapauksista. Painumavaikutuksia voi esiintyä, koska toisesta vanhemmasta ei ole tietoa. Myös jos samasta kromosomista on kopioita (isodisomia), jotka sisältävät autosomaalisesti peittyvän sairauden poikkeavan alleelin, sairastuneet henkilöt ovat vaarassa saada sairauden, vaikka vain toisella vanhemmalla se olisi.

Triplettitoistohäiriöt (trinukleotiditoistohäiriöt). Nukleotiditripletti esiintyy usein ja joskus siinä on useita toistoja. Geenien triplettien määrä kasvaa sukupolvelta toiselle (normaalissa geenissä on suhteellisen vähän triplettitoistoja). Kun geeni siirtyy sukupolvelta toiselle tai joskus kehon solujen jakautumisen seurauksena, triplettitoisto voi kasvaa ja lisääntyä, estäen geeniä toimimasta normaalisti. Tämä lisääntyminen voidaan havaita molekyylitesteillä. Tämän tyyppinen geneettinen muutos ei ole yleinen, mutta sitä esiintyy joissakin häiriöissä (esim. dystrofinen myotonia, fragiilin X-kromosomin kehitysvammaisuus), erityisesti keskushermostoon liittyvissä häiriöissä (esim. Huntingtonin tauti).

Ennakointi. Ennakointia tapahtuu, kun tauti alkaa varhain ja on voimakkaampi jokaisessa seuraavassa sukupolvessa. Ennakointia voi esiintyä, kun vanhempi on mosaiikki (kimeera) ja lapsella on täydellinen mutaatio kaikissa soluissa. Se voi ilmetä myös triplet-toistona, jos toistojen määrä ja siten fenotyyppivaurion vakavuus kasvaa jokaisen seuraavan jälkeläisen myötä.