Stressiä vastaan suojaavat lääkkeet

Monilla lääkeryhmillä on stressiä suojaava vaikutus eli suoja stressiltä vaihtelevassa määrin, mutta kaikki niistä eivät useista syistä sovellu ennaltaehkäisevään ja terapeuttiseen käyttöön shokissa, koska niiden antaminen uhrille on samanaikaisesti tarjottava ratkaisu useisiin ongelmiin:

• keskushermoston suojaaminen trauman henkisen komponentin vaikutuksilta, mukaan lukien tilan vakavuuden, tulevan kohtalon ja muiden sosiaalisten tekijöiden itsearviointi, suhteellisen "psykologisen mukavuuden" luominen uhrille (anksiolyyttiset ja rauhoittavat vaikutukset ja myöhemmin tarvittaessa masennuslääkevaikutus);
• standardien adaptiivisten neurovegetatiivisten ja neuroendokriinisten reaktioiden ilmentymisen rajoittaminen, jotka aktivoituvat vakavassa stressissä ja pragmaattisen epävarmuuden olosuhteissa maksimaalisella jännityksellä, mikä johtaa useisiin ei-toivottuihin ilmentymiin (riittämätön sydämen toiminnan lisääntyminen, resistiivisten verisuonten kouristus, heikentynyt immuniteetti, mahalaukun ja suoliston limakalvon haavaumat jne.);
• jännityksen, euforian poistaminen, samanaikaisesti tai peräkkäin annettujen kipulääkkeiden vaikutuksen voimistuminen.

Syvän neurovegetatiivisen salpauksen (neuroplegian) ajatuksen autonomisten ja umpieritystoimintojen eri säätelytasoilla sokissa esitti ensimmäisenä G. Labori (1970). Tarkoituksena oli luoda elimistön suhteellinen alueellinen aktiivisuus "lyyttisten cocktailien" avulla, joiden perustana oli vahva neurolepti tuolloin äskettäin löydetystä fenotiatsiiniryhmästä (klooripromatsiini tai largaktiili, aminotsiini). Sen voimakasta keskushermostoa sedatiivista vaikutusta täydensi adrenolyyttinen vaikutus ääreishermostoon; "cocktailiin" kuului myös antihistamiini (dipratsiini tai difenhydramiini) ja m-antikolinergi. Ajatuksena oli neuroplegian avulla sammuttaa kaikki ei-toivotut ylimääräiset sentrogeeniset ja refleksivasteet traumaan, vähentää aineenvaihduntaprosessien tasoa, kehon lämpötilaa ja hapenkulutusta ja siten siirtää elimistö alhaisen energiatason toimintaan ja reaktiivisuuteen.

"Syvään neuroplegiaan" liittyi kuitenkin merkittäviä negatiivisia vaikutuksia, mukaan lukien verenkiertohäiriöiden paheneminen. Tässä muodossa neurovegetatiivisen salpauksen menetelmä shokkiin johtaneessa traumassa ei oikeuttanut itseään. Menetelmän äärimmäinen innostus ja vahvojen fenotiatsiinineuroleptien (klooripromatsiini, tizersiini jne.) perustavanlaatuiset puutteet, joilla on voimakas ja hallitsematon perifeerinen alfa-adrenolyyttinen vaikutus, mikä johtaa vaaralliseen valtimoiden hypotensioon verenkierrossa olevan veren tilavuuden (CCV) alijäämän ja takykardian taustalla, heikensivät ajatusta. Myöhemmin klooripromatsiinia käytettiin joskus pieninä annoksina (0,1–0,15 mg/kg) vasospasmien ja mikroverenkiertohäiriöiden hoitoon CBV-alijäämän täydentämisen jälkeen.

Neuroleptien käyttö psykosedatiiveina jatkui 1970-luvun alussa, kun buterofenonijohdannaiset, erityisesti droperidoli, otettiin kliiniseen käytäntöön. Vuosina 1959–1969 se otettiin anestesiologian käytäntöön yhdessä erittäin voimakkaan kipulääkkeen, fentanyylin, kanssa "neuroleptanalgesia"-menetelmän muodossa. Tämä menetelmä eroaa perustavanlaatuisesti neuroplegiasta pääasiassa kahdella ominaisuudella: neuroleptanalgesia ei pyri vähentämään elintärkeitä prosesseja; sen aiheuttavat farmakologiset lääkkeet, joilla ei ole yhtä voimakkaita sivuvaikutuksia kuin aminatsiinilla ja "lyyttisillä cocktaileilla". Tästä menetelmästä on tullut laajalle levinnyt ja sitä käytetään edelleen pohjana matalalle anestesialle, erityisesti hätätoimenpiteiden varmistamiseksi shokkiin johtavissa vammoissa. Anestesialääkärit ja elvytyslääkärit ovat tutkineet neuroleptanalgesiaa yksityiskohtaisesti, ja sen komponentteja, droperidolia ja fentanyyliä, on alettu käyttää erityisesti klinikoilla ja (harvemmin) sairaalaa edeltävässä vaiheessa auttaen trauman, palovammojen ja sydäninfarktipotilaiden uhreja.

Kuten fenotiatsiineilla, droperidolin keskushermoston neuroleptinen ja antipsykoottinen vaikutus liittyy dopaminolyyttiseen alfa-adrenolyyttiseen ominaisuuteen. Lisäksi droperidolilla on kohtalainen antiserotoniinivaikutus, mutta sillä ei käytännössä ole fenotiatsiinijohdannaisille jossain määrin ominaista keskushermoston antihistamiinista ja m-antikolinergistä vaikutusta. Droperidolin ominaisuuksien summa ilmenee erittäin voimakkaana "täydellisenä" psykodedatiivisena vaikutuksena, täydellisen välinpitämättömyyden tilassa itseään ja ympäristöä kohtaan samalla, kun säilytetään tietoisuus ja kriittinen asenne, aloitekyvyn ja motivaation menetyksenä. Toisin sanoen riittävänä annoksena droperidolin keskushermoston vaikutus on hyvin samanlainen kuin sedatiivisten ryhmän fenotiatsiinien. Droperidoli on useissa ominaisuuksissa aminatsiinia parempi, mutta ehkä tärkein ero on "pehmeä" alfa-adrenolyyttinen vaikutus verisuonen seinämään. Siksi hypovolemian puuttuessa se ei aiheuta vakavaa hypotensiota, ja reaktiivisen vasospasmin lievittäminen ja perifeerisen verisuonten kokonaisvastusn (TPR) kohtalainen lasku ovat hyödyllisiä.

Eri ryhmien stressilääkkeet, joita käytetään shokin ehkäisyyn ja hoitoon

Toiminnan luonne	Aminatsiini, tizersiini ja muut fetiatsiinit	Droperidoli ja muut butyrofenonit	Sibazon (sedukseni) ja muut bentsodiatsepiinit	Natriumoksibutyraatti (subnarkoottiset annokset)
Yleinen rauhoittava vaikutus	+++	++++	++	++
Erityinen ahdistuspoliittinen (stressiä suojaava) luonne			+++	+
Anterogradinen amnesia	-	-	+	-
Anestesian tehostaminen	+++	++++	++	++
Kivunlievityksen tehostaminen	+++	++++	+	+
Kipulääkkeiden voimistama hengityslama	+++	+++	+	+
Oma hypnoottinen (yleinen anestesia) vaikutus			++	+++
Sydän- ja verisuonijärjestelmän suojaaminen kirurgiselta stressiltä	+	+	+++	+
Valtimohypotensio, johon liittyy verenkierrossa olevan veren tilavuuden pieneneminen, romahduksen riski	++++	++	+	+
Pahoinvointia estävä vaikutus	++	+++	-	-
Suojaava vaikutus traumaattisen shokin mallintamisessa eläimillä	+	++	+++	++
Stressin aiheuttamien kudosvaurioiden ehkäisy			+++	+

Vaikuttavan aineen pitoisuus 1 ml:ssa erilaisten neuroleptanalgesian lääkkeiden liuosta (TM Darbinyanin, 1969 mukaan)

Valmistelu	Vaikuttava aine, mg/ml
Fentanyyli	0,05
Droperidoli	2.5
Thalamonal	0,05 (fentanyyli) + 2,5 (droperidoli)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyyli) + 1,0 (droperidoli)

Neuroleptanalgesian toteuttamiseksi on ehdotettu myös neuroplegisten ja kipulääkkeiden seoksia.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että fentanyylin ja droperidolin seos suhteessa 1:50 tehostaa fentanyylin kipua lievittävää vaikutusta ja vähentää sen sivuvaikutuksia (oksentelua, lisääntynyttä lihastonusta ja useita muita kolinergisiä reaktioita). Lääkkeiden, kuten talamonalin tai innovanin, käytöllä trauman ja sokin hoidossa ei kuitenkaan ole erityisiä etuja verrattuna näiden farmakologisten aineiden erilliseen käyttöön, koska näiden lääkkeiden farmakokinetiikka on erilainen.

Neuroleptien yleinen haittapuoli on selektiivisen anksiolyyttisen vaikutuksen puuttuminen (tai heikko intensiteetti), minkä seurauksena ne eivät tukahduta pelon, ahdistuksen ja negatiivisten tunteiden patologista "ydintä". Emotionaalisten ja yleensä neurogeenisten somaattisten vasteiden tukahduttaminen on toissijaista niiden "täydelliseen" psykosedatiiviseen vaikutukseen verrattuna. Sekä shokissa että neuroleptianalgesiassa käytetyillä annoksilla, jos sitä ei täydennetä anestesialla, neuroleptit eivät luo luotettavaa anterogradista amnesiaa, ja tehohoitoyksikössä ja leikkauksen aikana koetut jaksot jäävät potilaan muistiin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Bentsodiatsepiinit progressiivisen stressin lääkkeinä

Suhteellisen uusi ja kenties edistyksellisin lähestymistapa kehon suojaamiseksi stressiltä ja sen seurauksilta traumassa, sydäninfarktissa ja muissa shokkia aiheuttavissa tilanteissa on bentsodiatsepiinien anksiolyyttien käyttö. Tämän suuren ryhmän (nykyään maailmassa käytetään yli 20 bentsodiatsepiinia) ensimmäiset edustajat otettiin kliiniseen käytäntöön vuosina 1960–1963 (Librium, Valium). Myöhemmin useiden kirjoittajien kokeissa osoitettiin bentsodiatsepiinijohdannaisten suojaava vaikutus vakavassa stressissä ja shokkia aiheuttavissa traumoissa (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Neuroleptanalgesiaan käytettyjen lääkkeiden vaikutuksen kesto (minuuteissa) (TM Darbinyanin, 1969 mukaan)

Valmistelu	Toiminnan alku		Maksimi		Kesto
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyyli	5	0,5	15	2	45	30
Droperidoli	15	5	40	20	480	360

Bentsodiatsepiinien tärkeä ominaisuus on niiden selektiivinen anksiolyyttinen vaikutus, jota neurolepteissä käytännössä ei ole, ja annoksia suurentamalla - yleisiä rauhoittavia, kouristuksia estäviä, kipua voimistavia ja hypnoottisia (hypnoottisista yleisanesteettisiin) vaikutuksia. Nämä ominaisuudet johtuvat erityisten bentsodiatsepiinireseptorien (BR) aktivoitumisesta, jotka helpottavat fysiologisten rajoittavien vaikutusten siirtymistä (avaamalla kalvokanavia C1-ioneille) inhiboivissa GABA-ergisissä synapseissa. Näiden reseptorien endogeenistä ligandia ei ole tarkasti määritetty; se voi olla moduloiva peptidi, jota GABA-ergiset päätteet vapauttavat samanaikaisesti välittäjän kanssa. Peptidin (tai bentsodiatsepiinien) moduloivan vaikutuksen seurauksena GABA-reseptorikompleksiin inhiboivien signaalien siirtyminen keskushermoston synapseissa helpottuu ja tehostuu merkittävästi. Siten kohtuullisina annoksina bentsodiatsepiinit tehostavat inhiboivaa siirtymistä aivoissa, missä se on fysiologisesti välttämätöntä ja sisältyy tietyssä paikassa ja tietyllä hetkellä. Neurokemistien tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä ovat ensisijaisesti palautteeseen perustuvia rajoittavia lyhytaksonisia interneuroneja keskushermoston eri tasoilla (pääasiassa limbisessä emotionaalisessa järjestelmässä, aivokuoressa ja pikkuaivoissa); uskotaan, että 30–50 % kaikista aivojen synapseista on inhiboivia GABA-ergisiä. Jos otamme huomioon aivojen inhiboivat synapsit, joilla on erilainen välittyminen (peptidergiset, purinergiset, serotoniini jne.), tämä prosenttiosuus kasvaa merkittävästi. Toisin sanoen, keskushermostossa eri tasoilla on voimakas ja haarautunut (lyhyt- ja pitkäaksoninen) inhiboiva järjestelmä, jonka tarkoituksena on rajoittaa ylimääräisiä eksitatorisia signaaleja, erottaa ja tunnistaa merkittäviä signaaleja. Juuri sen käyttö afferenttien järjestelmien äärimmäisessä aktivoitumisessa shokin aiheuttaman trauman olosuhteissa edustaa todellista farmakologista tapaa suojata aivoja ja koko kehoa.

Farmakologisen analyysin perusteella erotetaan tällä hetkellä ainakin kaksi BR-tyyppiä. Tyypin I reseptorit sijaitsevat pääasiassa limbisessä järjestelmässä ja ilmeisesti aivokuoressa. Niiden aktivoituminen liittyy anksiolyyttiseen vaikutukseen ja kouristuksia estävään vaikutukseen, kun taas tyypin II BR:t vastaavat rauhoittavista ominaisuuksista ja hypnoottisesta vaikutuksesta, mutta niillä ei ilmeisesti ole tällaista selektiivistä funktiota ja ne voivat olla vuorovaikutuksessa barbituraattien kanssa. On syytä uskoa, että kipua lievittävän ja anestesian tehostuminen, joskus havaittu hengityskeskuksen lamaantuminen, johtuvat myös lääkkeiden vuorovaikutuksesta tyypin II reseptorien kanssa. Nämä bentsodiatsepiinien ominaisuudet (hengityslamaa lukuun ottamatta) eivät ole liiallisia shokogeenisessä traumassa ja ovat hyödyllisiä kohtalaisissa oireissa. Bentsodiatsepiinilääkkeet eroavat toisistaan jonkin verran farmakologisen aktiivisuuden kirjon suhteen. Niiden tärkeä etu on kyky toimia samanaikaisesti paitsi shokkien ehkäisykeinona sairaalaa edeltävässä hoitovaiheessa, myös rauhoittavina ja jopa anestesialääkkeinä klinikalla. Juuri näiden bentsodiatsepiinien ominaisuuksien (useimmiten käytetään sibatsoni - sedukseni, diatsepaami) pohjalta rakennetaan yksi nykyaikaisista "tasapainotetun anestesian" (trankvilioanalgeesia, ataranalgesia) versioista. Pohjimmiltaan tämä menetelmä eroaa neuroleptanalgeesiasta vain siinä, että neurolepti korvataan anksiolyyttisellä aineella. Se tarjoaa kuitenkin tietyn edun paitsi turvallisuuden suhteen, myös sillä on useita muita hyödyllisiä ominaisuuksia: pienempi hypotension riski (perifeerisiä alfa-adrenolyyttisiä vaikutuksia ei ole). Sibatsoniin (ja droperidoliin) ei kuitenkaan voida rakentaa täydellistä kirurgista anestesiaa: sen hypnoottiset ominaisuudet eivät ole riittävän ilmeisiä. Fenatsepaami ei myöskään sovellu tähän.

Yksi lupaavimmista lääkkeistä uhrin ohjaamiseksi kaikissa lääketieteellisen hoidon vaiheissa, mukaan lukien kiireellinen leikkaus, pidetään Rohypnolia (flunitrasepaami), jolla on tähän tarvittavat ominaisuudet. Kaikilla kolmella aineella - sibatsonilla, fenatsepaamilla ja Rohypnolilla - on kuitenkin merkittävä vaikutusaika (T0,5 19-60 tuntia), mikä tekee niiden vaikutuksesta hallitsemattoman ja liiallisen tai jäännösanestesian jälkeisen masennuksen poistaminen aiheuttaa merkittäviä vaikeuksia. Bentsodiatsepiinien aiheuttama masennus lievittyy epäspesifisesti ja vain osittain adenosiiniantagonisteilla (teofylliinillä tai eufylliinillä). Viime vuosina on saatu ja testattu onnistuneesti kliinisessä käytössä spesifinen bentsodiatsepiiniantagonisti (aneksaatti tai flumatseeniili) - bentsodiatsepiinin imidatsolijohdannainen. Lääke on vähän myrkyllinen, luotettava ja poistaa kaikki bentsodiatsepiinien vaikutukset 3-5 tunnin ajaksi. Siten bentsodiatsepiinien liiallisen psykodepressiivisen vaikutuksen pysäyttämisen ongelmaa voidaan pitää perustavanlaatuisesti ratkaistuna.

Diatsepaamin (sibatsonin) ja rohypnolin vertaileva vaikutus (Bergmann H., 1978 mukaan)

Vaikutukset	Diatsepaami	Rohypnoli
Kivunlievitys	-	-
Kipulääkkeiden tehostuminen	+	++++
Rauhoittava vaikutus	+	+++
Hypnoottinen (yleinen anestesiavaikutus)	-	-n-
Amnesia	+	++
Kouristuksia estävä vaikutus	+	+++

Tämän ryhmän lääkkeiden kohtalainen psykosedatiivinen vaikutus, johon ei liity muita hemodynaamisia häiriöitä, päinvastoin, suojaa sitä negatiivisilta sentrogeenisiltä vaikutuksilta, voi olla hyödyllinen kardiogeenisessä sokissa, levottomissa uhreissa, joilla on mekaanisia vammoja ja palovammoja. Sibatsonin, fenatsepaamin ja rohypnolin haittoihin kuuluu liukenemattomuus veteen. Propyleeniglykoliliuosten käyttöön liittyy kudosärsytystä ja se voi aiheuttaa laskimotulehdusta (3-5%). Mahdollisuus saada vesiliukoisia bentsodiatsepiineja, joilla ei ole ärsyttäviä ominaisuuksia, osoitettiin esimerkkinä midatsolaamista ja avasi tietä jatkotutkimuksille.

Näin ollen bentsodiatsepiinijohdannaiset täyttävät nykyään vaikutusmekanisminsa ja farmakologisten ominaisuuksiensa summan perusteella muita stressiä suojaavia aineita paremmin kliinisen hoidon vaatimukset välttämättömänä osana monimutkaista sokkien ehkäisyä esisairaalavaiheessa, tehohoidon alkuvaiheessa ja myös osana tasapainotettua anestesiaa hätäleikkauksissa. Spesifisen vastalääkkeen löytäminen bentsodiatsepiineille tekee niiden käytöstä turvallisempaa.

Toinen lähestymistapa shokin ehkäisyyn ja hoitoon neurotrooppisilla aineilla liittyy GABA-reseptorien suorien agonistien (natriumoksibutyraatti, fenibutti, pantogamma jne.) käyttöön. Toisin kuin GABA itse, ne tunkeutuvat hyvin aivo-aortan esteen läpi ja luovat tarvittavat pitoisuudet aivoissa, ja toisin kuin bentsodiatsepiinit, ne eivät aiheuta GABA-reseptorien "selektiivistä aktivaatiota" siellä, missä se on fysiologisesti perusteltua tällä hetkellä, vaan niiden laajamittaista aktivaatiota annokseen suhteutettuna, korvaten luonnollisen välittäjän. Tämä antaa psykosedatiiviselle vaikutukselle erilaisen porrastuksen sedaatiosta anestesiaan; stressiltä suojaava vaikutus ilmenee sedaation taustalla ja on vähemmän selektiivinen kuin bentsodiatsepiinien käyttöönoton yhteydessä.

Natriumoksibutyraatin sokkia lievittävää vaikutusta on tutkittu kokeissa ja kliinisissä tutkimuksissa paremmin kuin muita. Se ilmenee selvästi pienemmillä narkoottisilla ja vastaavilla annoksilla. Näillä annoksilla lääkkeellä on myös selkeä hypoksiaa lievittävä vaikutus, joka johtuu solujen redox-parin muodostumisesta oksibutyraatin osittaisen muuntumisen seurauksena meripihkahapposemialdehydiksi. Oksibutyraatin hypoksiaa lievittävät ominaisuudet vaikuttavat tiettyyn sokkia lievittävään vaikutukseen. Yleisesti ottaen natriumoksibutyraatin stressiltä suojaava vaikutus ei ole yhtä selektiivinen kuin bentsodiatsepiinien, ja sokkia lievittävät ja hypoksiaa lievittävät ominaisuudet korreloivat pikemminkin yleisten rauhoittavien ja hypnoottisten ominaisuuksien kanssa.

[ 4 ], [ 5 ]