Kivesten hormonien erityksen säätely

Kivesten tärkeä fysiologinen rooli selittää niiden toimintojen monimutkaisen järjestyksen. Kolme aivolisäkkeen etulohkon hormonia vaikuttaa niihin suoraan: follikkelia stimuloiva hormoni, luteinisoiva hormoni ja prolaktiini. Kuten jo todettiin, LH ja FSH ovat glykoproteiineja, jotka koostuvat kahdesta polypeptidialayksiköstä. Molempien hormonien (ja TSH:n) a-alayksikkö on sama, ja molekyylin biologinen spesifisyys määräytyy beeta-alayksikön perusteella, joka saa aktiivisuuden yhdistyessään minkä tahansa eläinlajin alfa-alayksikköön. Prolaktiini sisältää vain yhden polypeptidiketjun. Luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin synteesiä ja eritystä puolestaan säätelee hypotalamustekijä - gonadotropiinia vapauttava hormoni (tai luliberiini), joka on dekapeptidi ja jota tuottavat hypotalamuksen tumakkeet aivolisäkkeen porttilaskimoissa. On näyttöä monoaminergisten järjestelmien ja prostaglandiinien (E-sarja) osallistumisesta lulliberiinin tuotannon säätelyyn.

Sitoutumalla aivolisäkesolujen pinnalla oleviin spesifisiin reseptoreihin luliberiini aktivoi adenylaattisyklaasin. Kalsiumionien osallistumisen myötä tämä johtaa cAMP-pitoisuuden lisääntymiseen solussa. On edelleen epäselvää, johtuuko aivolisäkkeen luteinisoivan hormonin erityksen sykkivä luonne hypotalamuksen vaikutuksesta.

LH:ta vapauttava hormoni stimuloi sekä luteinisoivaa hormonia että follikkelia stimuloivaa hormonia. Niiden suhde riippuu olosuhteista, joissa aivolisäke erittää näitä hormoneja. Siten toisaalta LH:ta vapauttavan hormonin laskimonsisäinen injektio johtaa luteinisoivan hormonin, mutta ei follikkelia stimuloivan hormonin, pitoisuuden merkittävään nousuun veressä. Toisaalta pitkäaikainen vapauttavan hormonin infuusio lisää molempien gonadotropiinien pitoisuutta veressä. Ilmeisesti LH:ta vapauttavan hormonin vaikutusta aivolisäkkeeseen säätelevät muut tekijät, mukaan lukien sukupuolisteroidit. LH:ta vapauttava hormoni säätelee ensisijaisesti aivolisäkkeen herkkyyttä tällaisille mallinnusvaikutuksille ja on välttämätön paitsi gonadotropiinien erityksen stimuloimiseksi myös sen pitämiseksi suhteellisen alhaisella (perus)tasolla. Kuten edellä todettiin, prolaktiinin eritystä säädellään muilla mekanismeilla. TRH:n stimuloivan vaikutuksen lisäksi aivolisäkkeen laktotrofit kokevat myös hypotalamuksen dopamiinin estävän vaikutuksen, joka samanaikaisesti aktivoi gonadotropiinien eritystä. Serotoniini kuitenkin lisää prolaktiinin tuotantoa.

Luteinisoiva hormoni stimuloi Leydigin solujen sukupuolisteroidien synteesiä ja eritystä sekä näiden solujen erilaistumista ja kypsymistä. Follikkeleita stimuloiva hormoni todennäköisesti lisää niiden reaktiivisuutta luteinisoivalle hormonille indusoimalla LH-reseptorien ilmestymistä solukalvolle. Vaikka follikkelia stimuloivaa hormonia pidetään perinteisesti spermatogeneesiä säätelevänä hormonina, se ei ilman vuorovaikutusta muiden säätelijöiden kanssa käynnistä tai ylläpidä tätä prosessia, joka vaatii follikkelia stimuloivan hormonin, luteinisoivan hormonin ja testosteronin yhteisvaikutusta. Luteinisoiva hormoni ja follikkelia stimuloiva hormoni ovat vuorovaikutuksessa Leydigin ja Sertolin solujen kalvoilla olevien spesifisten reseptorien kanssa ja adenylaattisyklaasin aktivaation kautta lisäävät cAMP-pitoisuutta soluissa, mikä aktivoi erilaisten soluproteiinien fosforylaatiota. Prolaktiinin vaikutuksia kiveksissä on tutkittu vähemmän. Sen korkeat pitoisuudet hidastavat spermatogeneesiä ja steroidogeneesiä, vaikka on mahdollista, että normaaleilla määrillä tämä hormoni on välttämätön spermatogeneesille.

Eri tasoilla sulkeutuvat takaisinkytkentäsilmukat ovat myös erittäin tärkeitä kivesten toiminnan säätelyssä. Siten testosteroni estää OH:n eritystä. Ilmeisesti tätä negatiivista takaisinkytkentäsilmukkaa välittää vain vapaa testosteroni, eikä seerumissa sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin sitoutunut testosteroni. Testosteronin luteinisoivan hormonin eritystä estävän vaikutuksen mekanismi on melko monimutkainen. Se voi sisältää myös testosteronin solunsisäisen muuntumisen joko DHT:ksi tai estradioliksi. On tunnettua, että eksogeeninen estradioli estää luteinisoivan hormonin eritystä paljon pienemmillä annoksilla kuin testosteroni tai DHT. Koska eksogeenisellä DHT:llä on kuitenkin edelleen tämä vaikutus eikä se ole aromatisoitu, jälkimmäinen prosessi ei selvästikään ole välttämätön androgeenien luteinisoivan hormonin eritystä estävän vaikutuksen ilmentymiselle. Lisäksi luteinisoivan hormonin pulssien erityksen muutoksen luonne estradiolin ja toisaalta testosteronin ja DHT:n vaikutuksesta on erilainen, mikä voi viitata eroon näiden steroidien vaikutusmekanismissa.

Follikkelia stimuloivan hormonin osalta suuret androgeeniannokset kykenevät estämään tämän aivolisäkehormonin eritystä, vaikka testosteronin ja DHT:n fysiologisilla pitoisuuksilla ei ole tätä vaikutusta. Samalla estrogeenit estävät follikkelia stimuloivan hormonin eritystä jopa voimakkaammin kuin luteinisoiva hormoni. Nyt on osoitettu, että siemenjohtimen solut tuottavat 15 000–30 000 daltonin molekyylipainon omaavaa polypeptidiä, joka estää spesifisesti follikkelia stimuloivan hormonin eritystä ja muuttaa FSH:ta erittävien aivolisäkesolujen herkkyyttä luliberiinille. Tätä polypeptidiä, jonka lähde on ilmeisesti Sertolin solut, kutsutaan inhibiiniksi.

Kivesten ja niiden toimintaa säätelevien keskusten välinen takaisinkytkentä on myös suljettu hypotalamuksen tasolla. Hypotalamuskudoksessa on testosteronin, DHT:n ja estradiolin reseptoreita, jotka sitoutuvat näihin steroideihin suurella affiniteetilla. Hypotalamus sisältää myös entsyymejä (5a-reduktaasi ja aromataasi), jotka muuntavat testosteronin DHT:ksi ja estradioliksi. On myös näyttöä lyhyestä takaisinkytkentäsilmukasta gonadotropiinien ja luliberiinia tuottavien hypotalamuksen keskusten välillä. Hypotalamuksen sisällä olevaa erittäin lyhyttä takaisinkytkentäsilmukkaa ei voida sulkea pois, sillä sen mukaan luliberiini estää omaa eritystään. Kaikkiin näihin takaisinkytkentäsilmukoihin voi sisältyä luliberiinia inaktivoivien peptidaasien aktivoituminen.

Sukupuolisteroidit ja gonadotropiinit ovat välttämättömiä normaalille spermatogeneesille. Testosteroni käynnistää tämän prosessin vaikuttamalla spermatogonioihin ja stimuloimalla sitten primaaristen spermatosyyttien meioottista jakautumista, mikä johtaa sekundaaristen spermatosyyttien ja nuorten spermatidien muodostumiseen. Spermatidien kypsyminen siittiöiksi tapahtuu follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) säätelemänä. Ei ole vielä tiedossa, onko jälkimmäinen välttämätön jo alkaneen spermatogeneesin ylläpitämiseksi. Aikuisella, jolla on aivolisäkkeen vajaatoiminta (hypofysektomia), siittiöiden tuotannon jatkumisen jälkeen luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonikorvaushoidon vaikutuksesta siittiöiden tuotantoa ylläpidetään pelkän LH:n (ihmisen istukkagonadotropiinin muodossa) injektioilla. Tämä tapahtuu siitä huolimatta, että follikkelia stimuloivaa hormonia ei ole lähes lainkaan seerumissa. Tällaiset tiedot antavat ymmärtää, että se ei ole spermatogeneesin pääasiallinen säätelijä. Yksi tämän hormonin vaikutuksista on indusoida proteiinin synteesi, joka sitoutuu spesifisesti testosteroniin ja DHT:hen, mutta pystyy vuorovaikuttamaan estrogeenien kanssa, vaikkakin pienemmällä affiniteetilla. Tätä androgeenia sitovaa proteiinia tuottavat Sertolin solut. Eläinkokeet viittaavat siihen, että se voi olla keino luoda korkea paikallinen testosteronipitoisuus, joka on välttämätön normaalille spermatogeneesille. Ihmisen kiveksistä peräisin olevan androgeenia sitovan proteiinin ominaisuudet ovat samanlaiset kuin veriseerumissa olevan sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG). Luteinisoivan hormonin päärooli spermatogeneesin säätelyssä on stimuloida steroidogeneesiä Leydigin soluissa. Niiden erittämä testosteroni yhdessä follikkelia stimuloivan hormonin kanssa varmistaa androgeenia sitovan proteiinin tuotannon Sertolin soluissa. Lisäksi, kuten jo todettiin, testosteroni vaikuttaa suoraan spermatideihin, ja tämä proteiini helpottaa tätä toimintaa.

Sikiön kivesten toiminnallista tilaa säädellään muilla mekanismeilla. Leydigin solujen kehityksessä alkiovaiheessa pääroolia eivät ole sikiön aivolisäkkeen gonadotropiinit, vaan istukan tuottama istukkagonadotropiini. Kivesten tänä aikana erittämä testosteroni on tärkeä somaattisen sukupuolen määrittämisen kannalta. Synnytyksen jälkeen istukan hormonin aiheuttama kivesten stimulaatio lakkaa, ja vastasyntyneen veren testosteronitaso laskee jyrkästi. Pojilla aivolisäkkeen LH:n ja FSH:n eritys kuitenkin lisääntyy nopeasti syntymän jälkeen, ja jo toisella elinviikolla havaitaan testosteronipitoisuuden nousua veren seerumissa. Synnytyksen jälkeisen elämän ensimmäiseen kuukauteen mennessä se saavuttaa maksimiarvon (54–460 ng%). 6 kuukauden ikään mennessä gonadotropiinien taso laskee vähitellen ja pysyy murrosikään asti yhtä alhaisena kuin tytöillä. Myös testosteronitasot laskevat, ja murrosikää edeltävät tasot ovat noin 5 ng%. Tänä aikana hypotalamus-aivolisäke-kives-akselin kokonaisaktiivisuus on hyvin alhainen, ja gonadotropiinin eritystä estävät hyvin pienet eksogeeniset estrogeeniannokset, mitä ilmiötä ei havaita aikuisilla miehillä. Kivesten vaste eksogeeniselle istukkagonadotropiinille säilyy. Kivesten morfologisia muutoksia tapahtuu noin kuuden vuoden iässä. Siementiehyiden seinämiä reunustavat solut erilaistuvat ja tubuluksille ilmestyy lumen. Näihin muutoksiin liittyy follikkelia stimuloivan hormonin ja luteinisoivan hormonin pitoisuuksien lievä nousu veressä. Testosteronitasot pysyvät alhaisina. 6–10 vuoden iässä solujen erilaistuminen jatkuu ja tiehyiden halkaisija kasvaa. Tämän seurauksena kivesten koko kasvaa hieman, mikä on ensimmäinen näkyvä merkki lähestyvästä murrosiästä. Jos sukupuolisteroidien eritys ei muutu esipuberteettisella kaudella, lisämunuaisten kuori tuottaa tällöin lisääntynyttä määrää androgeeneja (adrenarkea), jotka voivat osallistua murrosiän käynnistymisen mekanismiin. Jälkimmäiselle on ominaista äkilliset muutokset somaattisissa ja seksuaalisissa prosesseissa: kehon kasvu ja luuston kypsyminen kiihtyvät, toissijaiset seksuaaliset ominaisuudet ilmaantuvat. Pojasta tulee mies, jolla on vastaava seksuaalisen toiminnan ja sen säätelyn uudelleenjärjestely.

Murrosiän aikana on viisi vaihetta:

• I - murrosikä, kivesten pituussuuntainen halkaisija ei saavuta 2,4 cm;
• II - kivesten koon varhainen kasvu (enintään 3,2 cm halkaisijaltaan), joskus harva karvankasvu peniksen pohjalla;
• III - kivesten pituussuuntainen halkaisija ylittää 3,3 cm, ilmeinen häpykarvojen kasvu, peniksen koon kasvun alku, mahdollinen karvankasvu kainaloalueella ja gynekomastia;
• IV - runsas häpykarvat, kohtalainen karvatuppi kainaloalueella;
• V - toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien täydellinen kehitys.

Kiveksien koon kasvamisen jälkeen murrosiän muutokset jatkuvat 3–4 vuotta. Niiden luonteeseen vaikuttavat geneettiset ja sosiaaliset tekijät sekä erilaiset sairaudet ja lääkkeet. Yleensä murrosiän muutokset (vaihe II) tapahtuvat vasta 10 vuoden iässä. Muutoksilla on yhteys luuston ikään, joka murrosiän alussa on noin 11,5 vuotta.

Murrosikään liittyy muutoksia keskushermoston ja hypotalamuksen herkkyydessä androgeeneille. On jo todettu, että esipuberteettisella iällä keskushermosto on erittäin herkkä sukupuolisteroidien estävälle vaikutukselle. Murrosiässä androgeenien herkkyyskynnys nousee jonkin verran negatiivisen palautteen mekanismin kautta. Tämän seurauksena hypotalamuksen luliberiinin tuotanto, aivolisäkkeen gonadotropiinien eritys ja steroidien synteesi kiveksissä lisääntyvät, ja kaikki tämä johtaa siementiehyiden kypsymiseen. Samanaikaisesti aivolisäkkeen ja hypotalamuksen androgeeniherkkyyden vähenemisen kanssa aivolisäkkeen gonadotrofien reaktio hypotalamuksen luliberiiniin lisääntyy. Tämä lisääntyminen liittyy pääasiassa luteinisoivan hormonin, ei follikkelia stimuloivan hormonin, eritykseen. Jälkimmäisen taso kaksinkertaistuu suunnilleen häpykarvojen ilmaantumisen aikaan. Koska follikkelia stimuloiva hormoni lisää luteinisoivan hormonin reseptorien määrää, tämä varmistaa testosteronin vasteen luteinisoivan hormonin tason nousuun. 10 vuoden iästä alkaen follikkelia stimuloivan hormonin eritys lisääntyy edelleen, mihin liittyy tubulusten epiteelisolujen määrän ja erilaistumisen nopea kasvu. Luteinisoivan hormonin taso nousee jonkin verran hitaammin 12 vuoden ikään asti, minkä jälkeen se nousee nopeasti, ja kiveksiin ilmestyy kypsiä Leydigin soluja. Tubulusten kypsyminen jatkuu aktiivisen spermatogeneesin kehittyessä. Aikuisille miehille ominainen follikkelia stimuloivan hormonin pitoisuus seerumissa vakiintuu 15 vuoden ikään mennessä ja luteinisoivan hormonin pitoisuus 17 vuoden ikään mennessä.

Pojilla havaitaan huomattavaa seerumin testosteronitason nousua noin 10 vuoden iästä alkaen. Tämän hormonin huippupitoisuus havaitaan 16 vuoden iässä. Murrosiän aikana tapahtuva SGBT-pitoisuuden lasku puolestaan edistää seerumin vapaan testosteronin pitoisuuden nousua. Siten sukupuolielinten kasvunopeuden muutoksia tapahtuu jopa tämän hormonin alhaisten pitoisuuksien aikana; sen hieman kohonneen pitoisuuden taustalla ääni muuttuu ja karvankasvua esiintyy kainaloissa, kasvojen karvankasvu on jo melko korkealla ("aikuisen") tasolla. Eturauhasen koon kasvu liittyy yöllisten eritysten esiintymiseen. Samanaikaisesti syntyy libido. Murrosiän puolivälissä, seerumin luteinisoivan hormonin pitoisuuden asteittaisen nousun ja aivolisäkkeen luliberiiniherkkyyden lisääntymisen lisäksi, havaitaan yöuneen liittyvää luteinisoivan hormonin erityksen tyypillistä lisääntymistä. Tämä tapahtuu vastaavan testosteronipitoisuuden nousun taustalla yöllä ja sen pulssimaisen erityksen taustalla.

On tunnettua, että murrosiän aikana tapahtuu lukuisia ja vaihtelevia aineenvaihdunnan, morfogeneesin ja fysiologisten toimintojen muutoksia, jotka johtuvat sukupuolisteroidien ja muiden hormonien (STH, tyroksiini jne.) synergistisestä vaikutuksesta.

Sen valmistuttua ja 40–50 vuoden ikään asti kivesten spermatogeeniset ja steroidogeeniset toiminnot säilyvät suunnilleen samalla tasolla. Tämä näkyy testosteronin tuotannon vakiona nopeudena ja luteinisoivan hormonin sykkivänä erityksenä. Tänä aikana kivesten verisuonimuutokset kuitenkin vähitellen lisääntyvät, mikä johtaa siementiehyiden fokaaliseen surkastumiseen. Noin 50 vuoden iästä alkaen miehen sukurauhasten toiminta alkaa hitaasti hiipua. Tiehyiden degeneratiivisten muutosten määrä kasvaa, niissä olevien sukusolujen määrä vähenee, mutta monet tiehyet jatkavat aktiivista spermatogeneesiä. Kivekset voivat pienentyä kooltaan ja pehmentyä, kypsien Leydigin solujen määrä kasvaa. Yli 40-vuotiailla miehillä luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin pitoisuudet seerumissa nousevat merkittävästi, kun taas testosteronin tuotannon nopeus ja sen vapaan muodon pitoisuus laskevat. Kokonaistestosteronitaso pysyy kuitenkin samana useita vuosikymmeniä, koska SGLB:n sitoutumiskyky kasvaa ja hormonin metabolinen puhdistuma hidastuu. Tähän liittyy testosteronin nopeutunut muuntuminen estrogeeneiksi, joiden kokonaispitoisuus seerumissa kasvaa, vaikka vapaan estradiolin taso myös laskee. Kiveksissä ja niistä virtaavassa veressä kaikkien testosteronin biosynteesin välituotteiden määrä vähenee, alkaen pregnenolonista. Koska vanhuudessa ja seniilissä kolesterolin määrä ei voi rajoittaa steroidogeneesiä, uskotaan, että mitokondriaaliset prosessit, jotka muuttavat edellisen pregnenoloniksi, häiriintyvät. On myös huomattava, että vanhuudessa luteinisoivan hormonin taso plasmassa, vaikka se onkin koholla, ilmeisesti tämä nousu ei riitä korvaamaan testosteronipitoisuuden laskua, mikä voi viitata muutoksiin hypotalamuksen tai aivolisäkkeen keskuksissa, jotka säätelevät sukurauhasten toimintaa. Kivesten toiminnan hyvin hidas heikkeneminen iän myötä jättää avoimeksi kysymyksen hormonaalisten muutosten roolista miesten vaihdevuosien syinä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]