Martin-Bellin oireyhtymä

Lääkärit kuvasivat Martin-Bellin oireyhtymän vuonna 1943, ja se nimettiin heidän mukaansa. Tauti on geneettinen sairaus, joka koostuu kehitysvammaisuudesta. Vuonna 1969 tunnistettiin taudille ominaisia muutoksia X-kromosomissa (haaraus distaaliosassa). Vuonna 1991 tutkijat löysivät geenin, joka vastaa taudin kehittymisestä. Tätä tautia kutsutaan myös "fragiiliksi X-oireyhtymäksi". Sekä pojat että tytöt ovat alttiita taudille, mutta pojat sairastuvat useammin (kolme kertaa).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologia

Martin-Bellin oireyhtymä on melko yleinen sairaus: 0,3–1,0 1 000 miehestä ja 0,2–0,6 1 000 naisesta kärsii tästä taudista. Lisäksi Martin-Bellin oireyhtymää sairastavia lapsia syntyy kaikilla mantereilla samalla tahdilla. Kansalaisuus, ihonväri, silmien muoto, elinolosuhteet ja ihmisten hyvinvointi eivät tietenkään vaikuta taudin esiintyvyyteen. Sen esiintymistiheys on verrattavissa vain Downin oireyhtymän esiintymistiheyteen (1 sairaus 600–800 vastasyntyneestä). Viidesosa geenimuutoksen kantajista on terveitä, eikä heillä ole kliinisiä tai geenipoikkeavuuksia, lopuilla on merkkejä kehitysvammaisuudesta lievästä vakavaan. Naispuolisista kantajista hieman yli kolmannes on sairastunut.

Fragiilin X-oireyhtymää esiintyy noin yhdellä 2 500–4 000 miehestä ja yhdellä 7 000–8 000 naisesta. Naisten kantaja-alueen esiintyvyyden arvioidaan olevan yksi 130–250:stä ja miesten kantaja-alueen esiintyvyyden olevan yksi 250–800:sta.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Syyt Martin-Bellin oireyhtymä

Martin-Bellin oireyhtymä kehittyy, kun elimistön tietyn proteiinin tuotanto lakkaa kokonaan tai osittain. Tämä johtuu X-kromosomissa sijaitsevan FMR1-geenin vasteen puutteesta. Mutaatio tapahtuu geenin uudelleenjärjestelyn seurauksena geenitilojen (alleelien) epävakaista rakenteellisista muunnoksista, eikä aivan alusta alkaen. Tauti tarttuu vain miespuolisen linjan kautta, eikä mies välttämättä ole sairas. Miespuoliset kantajat siirtävät geenin tyttärilleen muuttumattomana, joten heidän kehitysvammaisuus ei ole ilmeinen. Kun geeni siirtyy edelleen äidiltä lapsilleen, geeni mutatoituu ja kaikki tälle taudille tyypilliset oireet ilmenevät.

[ 13 ], [ 14 ]

Riskitekijät

Ilmeinen riskitekijä on perinnöllisyys. Mitä useampi sukupolvi on mukana näissä mutaatioissa, sitä vakavampi sairaus on. Ei ole vielä tutkittu, miksi geneettisen laitteen rakenne muuttuu.

[ 15 ], [ 16 ]

Synnyssä

Martin-Bellin oireyhtymän patogeneesi perustuu geenilaitteiston mutaatioihin, jotka estävät FMR-proteiinin tuotannon. FMR-proteiini on elimistölle, erityisesti hermosoluissa, elintärkeä proteiini, jota esiintyy useissa kudoksissa. Tutkimukset osoittavat, että FMR-proteiinit osallistuvat suoraan aivokudoksessa tapahtuviin translaatiosäätelyprosesseihin. Tämän proteiinin puuttuminen tai sen rajallinen tuotanto elimistössä johtaa kehitysvammaisuuteen.

Taudin patogeneesissä geenien hypermetylaatiota pidetään keskeisenä häiriönä, mutta tämän häiriön kehittymismekanismia ei ole vielä pystytty lopullisesti tunnistamaan.

Samanaikaisesti havaittiin myös patologian lokusheterogeenisuus, joka liittyy polyallelismiin ja polylokukseen. Määritettiin taudinkehityksen alleelivarianttien esiintyminen, jotka johtuvat pistemutaatioiden olemassaolosta sekä FMRL-tyypin geenin tuhoutumisesta.

Potilailla on myös kaksi foolihapolle herkkää haurasta kolmoset, jotka sijaitsevat 300 kb:n päässä, sekä 1,5–2 miljoonan bp:n päässä FMR1-geenin sisältävästä hauraasta kolmosesta. FRAXE- ja FRAXF-geeneissä esiintyvien mutaatioiden mekanismi (ne tunnistetaan edellä mainituissa hauraissa kolmosissa) liittyy Martin Bellin oireyhtymän häiriöiden mekanismiin. Tämä mekanismi johtuu GCC- ja CGG-toistojen leviämisestä, jotka aiheuttavat ns. CpG-saarekkeiden metylaatiota. Klassisen patologian muodon lisäksi on olemassa myös kaksi harvinaista tyyppiä, jotka eroavat toisistaan trinukleotiditoistojen laajenemisen vuoksi (miehen ja naisen meioosissa).

Klassisessa oireyhtymässä potilaalta puuttuu erityinen FMR1-tyyppinen nukleosytoplasminen proteiini, joka sitoo erilaisia mRNA:ita. Lisäksi tämä proteiini edistää sellaisen kompleksin muodostumista, joka auttaa suorittamaan translaatioprosesseja ribosomien sisällä.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oireet Martin-Bellin oireyhtymä

Miten tunnistaa tauti lapsilla? Mitkä ovat ensimmäiset merkit? Lapsen elämän ensimmäisten kuukausien aikana Martin-Bellin oiretta on mahdotonta tunnistaa, paitsi että joskus havaitaan lihasjänteyden heikkenemistä. Vuoden kuluttua taudin kliininen kuva on selvempi: lapsi alkaa kävellä ja puhua myöhään, joskus puhe on kokonaan poissa. Hän on yliaktiivinen, heiluttaa käsiään sattumanvaraisesti, pelkää väkijoukkoja ja melua, on itsepäinen, hänellä on teräviä vihanpurkauksia, emotionaalinen epävakaus, epileptisiä kohtauksia, hän ei katso silmiin. Martin-Bellin oireyhtymää sairastavilla potilailla tauti paljastuu myös ulkonäöstä: korvat ovat ulkonevat ja suuret, otsa on raskas, kasvot ovat pitkänomaiset, leuka on ulkoneva, strabismus, leveät kädet ja jalat. Heille on ominaista myös umpierityshäiriöt: usein suuri paino, lihavuus, miehillä suuret kivekset, varhainen murrosikä.

Martin-Bellin oireyhtymää sairastavien potilaiden älykkyystaso vaihtelee suuresti: lievästä kehitysvammaisuudesta vakaviin tapauksiin. Jos normaalin ihmisen älykkyysosamäärä (ÄO) on keskimäärin 100 ja nerolla 130, niin taudille alttiilla ihmisillä se on 35–70.

Kaikki patologian kliiniset oireet voidaan karakterisoida pääasiallisten ilmentymien kolmikolla:

• oligofrenia (älykkyysosamäärä 35–50);
• dysmorfofobia (havaitaan ulkonevat korvat ja prognatismia);
• makroorchidismi, joka ilmenee murrosiän alkamisen jälkeen.

Noin 80 prosentilla potilaista on myös kaksiliuskaläpän prolapsi.

Oireyhtymän täysi muoto ilmenee kuitenkin vain 60 prosentilla kaikista potilaista. 10 prosentilla havaitaan vain kehitysvammaisuutta, ja lopuilla tauti kehittyy erilaisella oireiden yhdistelmällä.

Ensimmäisten taudin oireiden joukossa, jotka ilmenevät jo varhaisessa iässä:

• sairas lapsi osoittaa merkittävää kehitysvammaisuutta verrattuna muiden ikätovereiden kehitykseen;
• tarkkaavaisuus- ja keskittymishäiriöt;
• vahva itsepäisyys;
• lapset alkavat kävellä ja puhua melko myöhään;
• havaitaan hyperaktiivisuutta ja puheenkehityshäiriöitä;
• erittäin voimakkaita ja hallitsemattomia vihanpuuskia;
• mutismi voi kehittyä - tämä on täydellinen puheen puute lapsella;
• vauva kokee sosiaalista ahdistusta ja kykenee panikoimaan kovan melun tai muiden kovien äänien vuoksi;
• lapsi heiluttaa käsiään hallitsemattomasti ja kaoottisesti;
• ujoutta havaitaan, lapsi pelkää olla tungoksissa;
• erilaisten pakkomielteisten ideoiden syntyminen, epävakaa emotionaalinen tila;
• Vauva voi olla haluton ottamaan katsekontaktia ihmisten kanssa.

Aikuisilla patologian oireita ovat seuraavat:

• erityinen ulkonäkö: pitkänomainen kasvot, joilla on raskas otsa, suuret ulkonevat korvat, voimakkaasti ulkoneva leuka;
• litteät jalat, välikorvatulehdus ja strabismus;
• murrosikä alkaa melko aikaisin;
• liikalihavuus voi kehittyä;
• Melko usein sydänvikoja havaitaan Martin-Bellin oireyhtymässä;
• miehillä havaitaan kivesten suurentumista;
• nivelten nivelet tulevat erittäin liikkuviksi;
• paino ja pituus kasvavat rajusti.

Diagnostiikka Martin-Bellin oireyhtymä

Martin Bellin oireyhtymän diagnosoimiseksi sinun on otettava yhteyttä pätevään geneetikkoon. Diagnoosi tehdään erityisten geneettisten testien jälkeen, joiden avulla voit tunnistaa viallisen kromosomin.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Testit

Taudin varhaisessa vaiheessa käytetään sytogeneettistä menetelmää, jossa potilaalta otetaan solunäytteen fragmentti, johon lisätään foolihappoa kromosomien muutosten aikaansaamiseksi. Tietyn ajan kuluttua kromosomista tunnistetaan alue, jossa on huomattavaa ohenemista – tämä on merkki fragiilin X-oireyhtymästä.

Tämä testi ei kuitenkaan sovellu taudin myöhempien vaiheiden diagnosointiin, koska sen tarkkuutta heikentää foolihappoa sisältävien monivitamiinien laaja käyttö.

Martin-Bellin oireyhtymän integroitu diagnostiikka on molekyyligeneettinen tutkimus, jossa määritetään niin sanottujen trinukleotiditoistojen määrä geenissä.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Instrumentaalinen diagnostiikka

Erittäin spesifinen instrumentaalinen diagnostiikkamenetelmä on PCR (polymeraasiketjureaktio), jonka avulla voidaan tutkia X-kromosomissa olevien aminohappotähteiden rakennetta ja siten määrittää Martin Bellin oireyhtymän läsnäolo.

On olemassa myös erillinen, vieläkin tarkempi patologian diagnostiikkamenetelmä – PCR:n ja kapillaarielektroforeesilla tapahtuvan havaitsemisen yhdistelmä. Tämä menetelmä on erittäin tarkka ja havaitsee kromosomipotilaita potilailla, joilla on primaarinen munasarjojen vajaatoiminta sekä ataksinen oireyhtymä.

Vian olemassaolo voidaan määrittää EEG-diagnostiikan jälkeen. Tätä sairautta sairastavilla potilailla on samanlainen bioelektrinen aivotoiminta.

Differentiaalinen diagnoosi

Erilaisia menetelmiä, jotka auttavat epäilemään oireyhtymää, ovat:

• kliininen - 97,5 %:lla potilaista on selviä kehitysvammaisuuden merkkejä (keskivaikea tai vaikea); 62 %:lla on ulkonevat suuret korvat; 68,4 %:lla on suuri ulkoneva leuka ja otsa; 68,4 %:lla pojista on suurentuneet kivekset, 41,4 %:lla on puheen erityispiirteitä (epätasainen puhenopeus, hallitsematon äänenvoimakkuus jne.);
• sytogeeninen - verta tutkitaan lymfosyyttiviljelmän varalta, määritetään hauraiden X-kromosomien solujen lukumäärä 100 tutkittua solua kohden;
• Elektroenkefalografia - aivojen sähköimpulssien muutokset, jotka ovat spesifisiä Martin-Bellin oireyhtymälle, kirjataan.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Hoito Martin-Bellin oireyhtymä

Aikuispotilaiden hoidossa käytetään psykostimulantilla varustettuja masennuslääkkeitä. Lääkehoidon prosessia valvoo jatkuvasti psykologi ja psykiatri. Lisäksi yksityisklinikoilla suoritetaan mikroinjektiotoimenpiteitä lääkkeillä, kuten Cerebrolysinilla (tai sen johdannaisilla) sekä sytomediineilla (kuten Solcoserylillä tai Lidaasilla).

Ataksisen oireyhtymän kehittymisessä käytetään verenohennuslääkkeitä ja nootrooppisia aineita. Lisäksi määrätään aminohapposeoksia ja angioprotektoreita. Primaarista munasarjojen vajaatoimintaa sairastaville naisille määrätään korjaavaa hoitoa käyttämällä rohdosvalmisteita ja estrogeenejä.

Myös glutamiinireseptorin antagonisteja käytetään hoidossa.

Perinteisesti Martin-Bellin oireyhtymän hoitoon kuuluu lääkkeiden käyttö, jotka vaikuttavat taudin oireisiin, mutta eivät sen syyhyn. Tämä hoito sisältää masennuslääkkeiden, neuroleptien ja psykostimulanttien määräämistä. Kaikkia lääkkeitä ei ole tarkoitettu käytettäväksi lapsille, joten lääkeluettelo on melko rajallinen. Neurolepteihin, joita voidaan käyttää 3 vuoden iän jälkeen (niiden määräämisen varhaisin ikä), kuuluvat haloperidoli tippoina ja tabletteina, klooripromatsiini liuoksena ja periciatsiini tippoina. Näin ollen haloperidolin annos lapsille lasketaan painon mukaan. Aikuisille annos määrätään yksilöllisesti. Se otetaan suun kautta, alkaen 0,5–5 mg:lla 2–3 kertaa päivässä, minkä jälkeen annosta nostetaan vähitellen 10–15 mg:aan. Kun paranemista tapahtuu, siirrytään pienempään annokseen saavutetun tilan ylläpitämiseksi. Psykomotorisen agitaation sattuessa määrätään 5–10 mg lihakseen tai laskimoon, useita toistoja on mahdollista 30–40 minuutin kuluttua. Päivittäinen annos ei saa ylittää 100 mg. Sivuvaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, lihaskouristukset, lisääntynyt verenpaine, rytmihäiriöt jne., ovat mahdollisia. Iäkkäiden ihmisten on noudatettava erityisiä varotoimia, koska äkillisen sydänpysähdyksen tapauksia on raportoitu ja tardiivia dyskinesiaa (tahattomia liikkeitä) voi esiintyä.

Masennuslääkkeet lisäävät aivorakenteiden toimintaa, lievittävät masennusta, jännitystä ja parantavat mielialaa. Näitä Martin-Bellin oireyhtymän hoitoon 5–8-vuotiaille lapsille suositeltuja lääkkeitä ovat klomipromiini, sertraliini, fluoksetiini ja fluvoksamiini. Fluoksetiini otetaan siis suun kautta aterioiden yhteydessä 1–2 kertaa (mieluiten päivän ensimmäisellä puoliskolla) alkaen 20 mg:sta päivässä ja tarvittaessa nostaen annosta 80 mg:aan. Iäkkäille ei suositella yli 60 mg:n annosta. Hoidon keston määrää lääkäri, mutta se ei saa ylittää 5 viikkoa.

Mahdolliset haittavaikutukset: huimaus, ahdistuneisuus, tinnitus, ruokahaluttomuus, takykardia, turvotus jne. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä lääkettä ikääntyneille, sydän- ja verisuonisairauksia sairastaville ja diabetesta sairastaville.

Psykostimulantit ovat psykotrooppisia lääkkeitä, joita käytetään parantamaan ulkoisten ärsykkeiden havaitsemista: ne terävöittävät kuuloa, vastereaktioita ja näköä.

Diatsepaamia määrätään rauhoittavaksi lääkkeeksi neurooseihin, ahdistukseen, epileptisiin kohtauksiin ja kouristuksiin. Se otetaan suun kautta, suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai peräsuoleen. Se määrätään yksilöllisesti taudin vakavuudesta riippuen, pienimmät annokset ovat 5-10 mg, vuorokaudessa 5-20 mg. Hoidon kesto on 2-3 kuukautta. Lapsille annos lasketaan ottaen huomioon paino ja yksilölliset ominaisuudet. Haittavaikutuksia ovat letargia, apatia, uneliaisuus, pahoinvointi ja ummetus. On vaarallista yhdistää alkoholiin, riippuvuus lääkkeestä on mahdollinen.

Martin-Bellin oireyhtymän hoidossa on raportoitu tilan paranemista eläinperäisestä materiaalista (aivoista) valmistettujen lääkkeiden käyttöönoton myötä: cerebrolysaatti, cerebrolysin, cerebrolysaatti-M. Näiden lääkkeiden pääkomponentit ovat peptidit, jotka edistävät proteiinin tuotantoa hermosoluissa ja siten täydentävät puuttuvaa proteiinia. Cerebrolysiniä annetaan 5-10 ml:n suihkeena, hoitojakso koostuu 20-30 injektiosta. Lääke määrätään lapsille yhdestä vuodesta alkaen, ja se annetaan lihakseen joka päivä 1-2 ml kuukauden ajan. Toistuvat antokerrat ovat mahdollisia. Sivuvaikutuksena voi esiintyä kuumetta, joka on vasta-aiheinen raskaana oleville naisille.

Sairautta yritettiin hoitaa foolihapolla, mutta vain käyttäytymisen näkökulma parani (aggressiivisuuden ja hyperaktiivisuuden taso laski, puhe parani), eikä älyllisellä tasolla mikään muuttunut. Taudin tilan parantamiseksi määrätään foolihappoa, fysioterapiamenetelmiä, puheterapiaa, pedagogista ja sosiaalista korjausta käytetään.

Litiumvalmisteita pidetään myös tehokkaina, koska ne auttavat parantamaan potilaan sopeutumista sosiaaliseen ympäristöön sekä kognitiivista toimintaa. Lisäksi ne säätelevät myös hänen käyttäytymistään yhteiskunnassa.

Martin-Bellin oireyhtymään voidaan käyttää yrttejä masennuslääkkeinä. Jännitystä, ahdistusta ja unta parantavia yrttejä ovat valeriana, piparminttu, timjami, mäkikuisma ja kamomilla. Haudukkeet valmistetaan seuraavasti: 1 teelusikalliseen kuivattuja yrttejä tarvitaan lasillinen kiehuvaa vettä, keitteitä haudutetaan vähintään 20 minuuttia ja otetaan pääasiassa illalla ennen nukkumaanmenoa tai iltapäivällä. Lusikallinen hunajaa sopii hyvin lisänä.

Fysioterapiahoito

Neurologisten ilmentymien poistamiseksi suoritetaan erityisiä fysioterapeuttisia toimenpiteitä - kuten uima-allasharjoituksia, lihasten rentoutumista ja akupunktiota.

Kirurginen hoito

Tärkeänä hoitovaiheena pidetään myös plastiikkakirurgisia menetelmiä - leikkauksia, jotka parantavat potilaan ulkonäköä. Suoritetaan raajojen ja korvalehtien sekä sukupuolielinten plastiikkakirurgia. Myös epispadiaa aiheuttavan gynekomastian ja muiden ulkonäkövirheiden korjaus suoritetaan.

Ennaltaehkäisy

Ainoa keino ehkäistä tautia on raskaana olevien naisten synnytystä edeltävä seulonta. On olemassa erityistutkimuksia, jotka mahdollistavat taudin varhaisen havaitsemisen, minkä jälkeen suositellaan raskauden keskeyttämistä. Vaihtoehtoisesti käytetään IVF-hoitoa, joka voi auttaa lasta perimään terveen X-kromosomin.

Potilaan ehkäisy riippuu siitä, onko geenimutaatio uusiutunut vai periytynyt. Tätä varten suoritetaan molekyyligeneettistä diagnostiikkaa. Se, että testi ei paljastanut sukulaisten "haurasta X-kromosomia", puhuu mutaation "tuoreuden" puolesta, mikä tarkoittaa, että Martin-Bellin oireyhtymää sairastavan lapsen riski on hyvin pieni. Perheissä, joissa on sairaita ihmisiä, testi auttaa välttämään uusiutuvia tapauksia.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Ennuste

Martin-Bellin oireyhtymän ennuste on suotuisa eliniän, mutta ei toipumisen kannalta. Elinajanodote riippuu taudin vakavuudesta ja siihen liittyvistä vaurioista. Potilas voi elää normaalia elämää. Vaikeissa Martin-Bellin oireyhtymän muodoissa potilailla on elinikäisen vammautumisen riski.

Elinajanodote

Martin Bellin oireyhtymällä ei ole vakavaa negatiivista vaikutusta terveyteen, joten useimpien tämän patologian diagnosoineiden ihmisten elinajanodote ei eroa vakioindikaattoreista.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]