Lääkkeiden aineenvaihdunta maksassa

Vaihe 1

Tärkein lääkeaineita metaboloiva järjestelmä sijaitsee maksasolujen mikrosomaalisessa fraktiossa (sileässä endoplasmisessa retikulumissa). Se sisältää sekafunktionaalisia mono-oksigenaaseja, sytokromi C -reduktaasin ja sytokromi P450:n. Kofaktorina on pelkistynyt NADP sytosolissa. Lääkeaineet hydroksyloituvat tai hapettuvat, mikä tehostaa niiden polarisaatiota. Vaihtoehtoinen faasin 1 reaktio on etanolin muuttuminen asetaldehydiksi alkoholidehydrogenaasien avulla, joita esiintyy pääasiassa sytosolissa.

Entsyymi-induktiota aiheuttavat barbituraatit, alkoholi, anesteetit, hypoglykeemiset ja kouristuslääkkeet (griseofulviini, rifampisiini, glutetimidi), fenyylibutatsoni ja meprobamaatti. Entsyymi-induktio voi olla maksan suurenemisen syy lääkehoidon aloittamisen jälkeen.

Vaihe 2

Biotransformaatio, jonka lääkkeet tai niiden metaboliitit läpikäyvät, koostuu niiden konjugaatiosta pienten endogeenisten molekyylien kanssa. Tätä varmistavat entsyymit eivät ole spesifisiä maksalle, mutta niitä esiintyy siinä suurina pitoisuuksina.

Aktiivinen kuljetus

Tämä järjestelmä sijaitsee maksasolun sappitiehyessä. Kuljetus tapahtuu energiankulutuksella ja riippuu kuljetettavan aineen kyllästymisasteesta.

Erittyminen sapen tai virtsan mukana. Lääkeaineen biotransformaatiotuotteet voivat erittyä sapen tai virtsan mukana; erittymistapaan vaikuttavat monet tekijät, joista joitakin ei ole vielä tutkittu. Erittäin polaariset aineet sekä konjugoinnin jälkeen polaarisemmiksi muuttuneet metaboliitit erittyvät muuttumattomina sapen mukana. Myös yli 200 kDa:n molekyylipainon omaavat aineet erittyvät sapen mukana. Mitä pienempi aineen molekyylipaino on, sitä enemmän sitä erittyy virtsaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Sytokromi P450 -järjestelmä

Hepatosyyttien endoplasmisessa retikulumissa sijaitseva P450-hemoproteiinijärjestelmä metaboloi lääkkeitä tuottaen myrkyllisiä metaboliitteja. Ainakin 50 P450-järjestelmän isoentsyymiä on tunnistettu, ja niitä on epäilemättä enemmän. Kutakin näistä entsyymeistä koodaa erillinen geeni. Ihmisillä lääkeaineiden metaboliasta vastaavat sytokromi, joka kuuluu kolmeen perheeseen: P450-I, P450-II ja P450-III. Jokaisella sytokromi P450 -molekyylillä on ainutlaatuinen substraattipaikka, joka voi sitoutua lääkkeisiin (mutta ei kaikkiin). Jokainen sytokromi pystyy metaboloimaan useita lääkkeitä. Entsyymin katalyyttisen aktiivisuuden geneettiset erot voivat aiheuttaa lääkkeelle ominaisen ominainen riippuvuus. Esimerkiksi P450-I I-D6 -isoentsyymin epänormaalin ilmentymisen yhteydessä havaitaan debrisokiinin (rytmihäiriölääkkeen) metabolian heikkenemistä. Sama entsyymijärjestelmä metaboloi useimmat beetasalpaajat ja neuroleptit. Debrisokiinin aineenvaihdunnan heikkeneminen voidaan tunnistaa havaitsemalla mutanttien sytokromi P450-II-D6 -geenien alueita polymeraasiketjureaktiolla (PCR), mikä herättää toiveita siitä, että tulevaisuudessa on mahdollista ennustaa lääkkeiden aiheuttamia patologisia reaktioita.

P450-II-E1-isoentsyymi osallistuu parasetamolin metabolian elektrofiilisten tuotteiden muodostumiseen.

P450-III-A-isoentsyymi osallistuu siklosporiinin sekä muiden lääkkeiden, erityisesti erytromysiinin, steroidien ja ketokonatsolin, metaboliaan. P450-II-C-isoentsyymin polymorfismi vaikuttaa mefenytoiinin, diatsepaamin ja monien muiden lääkkeiden metaboliaan.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Entsyymi-induktio ja lääkeaineyhteisvaikutukset

Sytokromi P450 -entsyymien pitoisuuden nousu induktion seurauksena johtaa myrkyllisten metaboliittien tuotannon lisääntymiseen. Havaittiin, että siirretyssä maksassa P450-entsyymien ilmentyminen ja sen induktio fenobarbitaalilla säilyvät maksasoluissa riippumatta niiden sijainnista acinuksessa tai sinusoidien tilasta.

Kun kaksi vaikuttavaa lääkeainetta kilpailee samasta entsyymin sitoutumiskohdasta, pienemmän affiniteetin omaavan lääkkeen metabolia hidastuu ja sen vaikutusaika pitenee.

Etanoli indusoi P450-II-E1:n synteesiä ja lisää siten parasetamolin toksisuutta. Parasetamolin toksisuus lisääntyy myös isoniatsidihoidon yhteydessä, joka myös indusoi P450-II-E1:n synteesiä.

Rifampisiini ja steroidit indusoivat P450-III-A:ta, joka metaboloi siklosporiinia. Tämä selittää siklosporiinin verenpitoisuuden laskun, kun sitä käytetään yhdessä näiden lääkkeiden kanssa. Siklosporiini, FK506, erytromysiini ja ketokonatsoli kilpailevat P450-III-A-isoentsyymin sitoutumiskohdasta, joten näiden lääkkeiden määräminen nostaa siklosporiinin veren pitoisuutta.

Omepratsoli indusoi P450-IA:ta. Tällä isoentsyymillä on tärkeä rooli prokarsinogeenien, karsinogeenien ja monien lääkkeiden biotransformaatiossa. On mahdollista, että omepratsolin käyttö lisää kasvainten kehittymisen riskiä.

Tulevaisuudessa on mahdollista määrittää P450-profiileja ja tunnistaa henkilöitä, joilla on suuri riski saada haittavaikutuksia. Selektiivisillä estäjillä tai indusoijilla voidaan muuttaa P450-profiilia.

Immuunimaksatoksisuus

Metaboliitti voi olla maksasolujen proteiinien hapteeni ja aiheuttaa niille immuunivaurioita. P450-järjestelmän entsyymit voivat osallistua tähän prosessiin. Maksasolujen kalvolla on useita P450-isoentsyymejä, joiden induktio voi johtaa spesifisten vasta-aineiden muodostumiseen ja maksasolujen immuunivaurioihin.

Halotaanin aiheuttamassa hepatiitissa potilaiden seerumissa havaitaan vasta-aineita tämän lääkkeen vaurioittamille maksan mikrosomaalisille proteiineille.

Diureettien ja tienyylihapon idiosynkrasiaan liittyy maksan ja munuaisten mikrosomien kanssa vuorovaikutuksessa olevien autovasta-aineiden (anti-LKM II) esiintyminen. Antigeeni, johon nämä vasta-aineet kohdistuvat, kuuluu P450-II-C-perheeseen, joka osallistuu myös tienyylihapon metaboliaan.