Metotreksaatti: ohjeet ja käyttö

Metotreksaatti, antimetaboliittiryhmään kuuluva, on rakenteellisesti samanlainen kuin foolihappo (pteroyyliglutamiinihappo), koostuen pteridiiniryhmistä, jotka ovat liittyneet para-aminobentsoehappoon, joka puolestaan on liittynyt glutamiinihappotähteisiin.

Metotreksaatti eroaa foolihaposta siten, että pteridiinimolekyylin neljännessä asemassa oleva aminoryhmä on korvattu karboksyyliryhmällä ja 4-aminobentsoehapon 10-asemassa on metyyliryhmä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Milloin metotreksaattia käytetään?

Kontrolloitujen tutkimusten ja niiden meta-analyysin tulosten sekä lääkkeen pitkäaikaisten avointen kontrolloitujen tutkimusten materiaalien perusteella tehtiin seuraavat johtopäätökset.

1. Metotreksaatti on ensisijainen lääke ("kultainen standardi") seropositiivisen aktiivisen nivelreuman hoidossa.
2. Verrattuna muihin DMARD-lääkkeisiin sillä on paras teho-toksisuussuhde.
3. Hoidon lopettaminen johtuu useimmiten lääkkeen toksisuudesta eikä tehon puutteesta.
4. Vaikean nivelreuman varhaisvaiheissa (alle 3 vuoden kesto) monoterapia ei ole teholtaan huonompi kuin TNF-α:n estäjillä monoterapiana.
5. Metotreksaatti on tärkein lääke yhdistelmähoidossa DMARD-lääkkeiden kanssa.
6. Metotreksaattiin liittyy potilaiden kuolleisuusriskin pieneneminen verrattuna muihin tavanomaisiin hoitomenetelmiin.

On myös näyttöä, joka tukee metotreksaatin tehoa muissa tulehduksellisissa reumasairauksissa.

Yleiset ominaisuudet

Suun kautta otettuna metotreksaatti imeytyy ruoansulatuskanavaan aktiivisen kuljetuksen kautta ja kulkeutuu sitten maksaan porttilaskimon kautta. Lääkeaine imeytyy 10–25 mg:n annoksella 25–100 %, keskimäärin 60–70 %, ja sen biologinen hyötyosuus vaihtelee 28–94 %:n välillä. Tällaiset vaihtelut metotreksaatin biologisessa hyötyosuudessa suun kautta otettuna eri potilailla ovat yksi lääkkeen käyttöä rajoittavista syistä.

Lääkkeen huippupitoisuus veressä havaitaan 2–4 tunnin kuluttua. Jos metotreksaatti otetaan ruoan kanssa, se viivästyttää huippupitoisuuden saavuttamista noin 30 minuuttia, mutta sen imeytymisen taso ja biologinen hyötyosuus eivät muutu, joten potilaat voivat ottaa metotreksaattia aterioiden aikana. Lääke sitoutuu albumiiniin (50 %) ja kilpailee muiden lääkkeiden kanssa sitoutumiskohdista tähän molekyyliin.

Metotreksaatti erittyy elimistöstä pääasiassa munuaisten kautta (80 %) glomerulaarisen suodatuksen ja tubulaarisen erityksen kautta ja vähäisemmässä määrin sappiteiden kautta (10–30 %). Lääkkeen puoliintumisaika veriplasmassa on 2–6 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen hidastaa lääkkeen erittymistä ja lisää sen toksisuutta; kreatiniinipuhdistuman ollessa alle 50 ml/min metotreksaatin annosta tulee pienentää vähintään 50 %.

Vaikka metotreksaatin metaboliitteja poistuu verestä melko nopeasti, niitä esiintyy solunsisäisesti 7 päivän ajan tai pidempään kerta-annoksen jälkeen. Nivelreumapotilailla metotreksaatti kertyy voimakkaasti nivelten nivelkudokseen. Samalla metotreksaatilla ei ole merkittävää toksista vaikutusta kondrosyytteihin in vitro eikä in vivo.

Miten metotreksaatti toimii?

Hoidon aikana ilmenevät terapeuttiset vaikutukset ja toksiset reaktiot johtuvat suurelta osin lääkkeen antifolaattiominaisuuksista. Ihmiskehossa foolihappo pilkkoutuu dihydrofolaattireduktaasientsyymin vaikutuksesta muodostaen metabolisesti aktiivisia dihydrofooli- ja tetrahydrofoolihappotuotteita, jotka osallistuvat homokysteiinin muuttumiseen metioniiniksi sekä puriinien ja tymidylaatin muodostumiseen, jotka ovat välttämättömiä DNA-synteesille. Yksi metotreksaatin tärkeimmistä farmakologisista vaikutuksista on dihydrofolaattireduktaasin inaktivointi. Lisäksi metotreksaatti käy läpi polyglutamylaation solussa muodostaen metaboliitteja, jotka vaikuttavat merkittävästi lääkkeen biologiseen aktiivisuuteen. Näillä metaboliiteilla, toisin kuin natiivilla metotreksaatilla, on estävä vaikutus paitsi dihydrofolaattireduktaasiin myös muihin folaattiriippuvaisiin entsyymeihin, mukaan lukien tymidylaattisyntetaasi, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidoribonukleotidi, transamylaasi jne.

Oletetaan, että dihydrofodaattireduktaasin täydellinen esto, joka johtaa DNA-synteesin vähenemiseen, tapahtuu pääasiassa metotreksaatin erittäin suurten annosten (100–1000 mg/m2) antamisen yhteydessä ja on lääkkeen antiproliferatiivisen vaikutuksen perusta, jolla on tärkeä merkitys syöpäpotilaiden hoidossa. Jos metotreksaattia käytetään pieninä annoksina, lääkkeen farmakologiset vaikutukset liittyvät sen glutaminoitujen metaboliittien vaikutukseen, jotka estävät 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidoribonukleotidin aktiivisuutta, mikä johtaa adenosiinin liialliseen kertymiseen. Adenosiinitrifosfaatin solunsisäisen pilkkoutumisen jälkeen muodostuva puriininukleosidi adenosiinilla on kyky estää verihiutaleiden aggregaatiota ja moduloida immuuni- ja tulehdusreaktioita.

Jotkin metotreksaatin farmakologisista vaikutuksista saattavat liittyä sen vaikutukseen polyamiinien synteesiin, jotka ovat välttämättömiä solujen lisääntymiselle ja proteiinisynteesille ja osallistuvat soluvälitteisiin immuunivasteisiin.

Metotreksaatilla on tulehdusta estäviä ja immunomoduloivia vaikutuksia, joiden perustana ovat seuraavat mekanismit:

• nopeasti lisääntyvien solujen, erityisesti aktivoituneiden T-lymfosyyttien, fibroblastien ja synoviosyyttien, apoptoosin induktio;
• tulehdusta edistävien sytokiinien IL-1:n ja TNF-α:n synteesin esto:
• tulehdusta estävien sytokiinien IL-4:n ja IL-10:n lisääntynyt synteesi;
• matriksin metalloproteinaasiaktiivisuuden heikkeneminen.

Metotreksaatti: Mitä potilaan on tiedettävä?

• suostuttele heidät välttämään alkoholia (väkeviä alkoholijuomia, viiniä ja olutta): maksavaurion riski kasvaa; liiallinen kofeiinin saanti: hoidon tehokkuus heikkenee; tulehduskipulääkkeiden (NSAID) hallitsematon käyttö;
• tiedottaa lisääntymisikäisille miehille ja naisille ehkäisyn tarpeesta;
• keskustele mahdollisista lääkeyhteisvaikutuksista, erityisesti salisylaattien ja käsikauppalääkkeiden (NSAID) kanssa.
• vakuuttaa lopettamaan metotreksaatin käyttö välittömästi, jos ilmenee infektion merkkejä, yskää, hengenahdistusta tai verenvuotoa;
• kiinnitä erityistä huomiota siihen, että metotreksaattia otetaan kerran viikossa, ja lääkkeen päivittäinen käyttö voi johtaa kuolemaan johtaviin komplikaatioihin;
• kiinnittää huomiota huolellisen dynaamisen seurannan tarpeeseen;
• kuvaile hoidon yleisimmät sivuvaikutukset ja anna suosituksia niiden riskin ja vakavuuden vähentämiseksi.

Annostus

Metotreksaattia määrätään kerran viikossa (suun kautta tai parenteraalisesti); lääkkeen useammin käytettynä se liittyy akuuttien ja kroonisten toksisten reaktioiden kehittymiseen.

Lääke otetaan jaksottaisesti 12 tunnin välein aamu- ja ilta-aikoina. Aloitusannos on 7,5 mg/viikko, ja iäkkäillä ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 5 mg/viikko. Tehoa ja toksisuutta arvioidaan noin 4 viikon kuluttua; normaalin toleranssin vallitessa metotreksaattiannosta nostetaan 2,5–5 mg viikossa.

Metotreksaatin kliininen teho riippuu annoksesta, joka on 7,5–25 mg/viikko. Lääkkeen ottamista yli 25–30 mg/viikko -annoksella ei suositella (vaikutuksen lisääntymistä ei ole osoitettu).

Jos suun kautta annettaessa ei ole vaikutusta tai jos ilmenee ruoansulatuskanavasta peräisin olevia toksisia reaktioita, on käytettävä parenteraalista antoa (lihaksensisäisesti tai ihon alle). Metotreksaatin suun kautta annon tehottomuus voi johtua sen heikosta imeytymisestä ruoansulatuskanavassa.

Nykystandardien mukaan metotreksaatti nivelreuman hoitoon on yhdistettävä foolihappoon (5–10 mg/viikko metotreksaatin ottamisen jälkeen), mikä vähentää ruokatorven, ruoansulatuskanavan ja maksan sivuvaikutusten riskiä; sytopeniaa ja homokysteiinitasoja.

Metotreksaatin yliannostuksen tai akuuttien hematologisten sivuvaikutusten kehittymisen yhteydessä on suositeltavaa ottaa kahdesta kahdeksaan foolihappoannosta (15 mg 6 tunnin välein) metotreksaattiannoksesta riippuen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Milloin metotreksaatti on vasta-aiheinen?

Absoluuttiset vasta-aiheet:

• maksasairaus;
• vakavat infektiot;
• raskaus;
• vakava keuhkovaurio;
• vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <50 ml/min);
• pansytopenia;
• pahanlaatuiset kasvaimet;
• liiallinen alkoholin kulutus;
• Röntgenhoito.

Suhteelliset vasta-aiheet:

• liikalihavuus;
• diabetes mellitus;
• kohtalainen munuaisten vajaatoiminta;
• sytopenia;
• pahanlaatuiset kasvaimet;
• mahahaava ja pohjukaissuolihaava;
• antikoagulanttihoito;
• ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio;
• kohtuullinen alkoholinkäyttö;
• muiden maksatoksisten lääkkeiden käyttö.

Ennen metotreksaatin määräämistä ja hoidon aikana potilaan tilaa on seurattava säännöllisesti kliinisesti.

Tiedot metotreksaattia käyttävien potilaiden leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden riskistä ovat ristiriitaisia. Joidenkin mukaan metotreksaatti ei lisää varhaisten leikkauksen jälkeisten infektioiden tai muiden komplikaatioiden riskiä seurantavuoden aikana. Metotreksaattia käyttävillä potilailla havaitaan nivelreuman pahenemisvaiheiden vähenemistä leikkauksen jälkeisenä aikana.

Metotreksaatin lopettamisen indikaatiot ennen leikkausta: iäkäs, munuaisten vajaatoiminta, hoitamaton diabetes mellitus, vaikea maksa- ja keuhkovaurio, glukokortikosteroidien käyttö >10 mg/vrk.

Sivuvaikutukset

Metotreksaatti voi aiheuttaa erilaisia sivuvaikutuksia. Ne jaetaan tavanomaisesti kolmeen pääluokkaan:

1. Folaatin puutteeseen liittyvät vaikutukset (suutulehdus, hematopoieesin heikkeneminen), jotka voidaan korjata määräämällä fooli- tai foliinihappoja.
2. "Idiosynkraattiset" tai allergiset reaktiot (pneumoniitti), jotka joskus helpottavat hoidon keskeyttämisen jälkeen.
3. Polyglutaminoitujen metaboliittien kertymiseen liittyvät reaktiot (maksavaurio).

On korostettava, että monet sivuvaikutukset voivat johtua lääkkeen virheellisestä käytöstä potilaiden, apteekkareiden tai lääkäreiden virheiden vuoksi.

Haittavaikutusten kehittymisen riskitekijöitä ovat:

• hyperglykemia;
• painoindeksin nousu;
• foolihapon puute terapiassa (johtaa maksan transaminaasien määrän nousuun);
• alentuneet albumiinitasot (johtaa trombosytopeniaan);
• alkoholin kulutus;
• suuri kumulatiivinen annos ja metotreksaatin pitkäaikainen käyttö (johtaa maksavaurioon);
• munuaisten toimintahäiriö;
• nivelten ulkopuolisten oireiden esiintyminen (hematologiset häiriöt).

Metotreksaatin sivuvaikutusten vakavuuden vähentämiseksi suositellaan:

• käytä lyhytvaikutteisia tulehduskipulääkkeitä yhdistelmähoidossa sen kanssa;
• välttää asetyylisalisyylihapon (ja mahdollisuuksien mukaan diklofenaakin) määräämistä;
• metotreksaatin ottopäivänä korvaa tulehduskipulääkkeet pieniannoksisilla glukokortikosteroideilla;
• ota metotreksaattia illalla;
• pienennä tulehduskipulääkkeiden annosta ennen metotreksaatin ottamista ja/tai sen jälkeen;
• vaihda toiseen tulehduskipulääkkeeseen;
• siirtyminen metotreksaatin parenteraaliseen antoon;
• määrätä pahoinvointilääkkeitä;
• Vältä alkoholin käyttöä (lisää metotreksaatin myrkyllisyyttä) ja kofeiinia sisältävien aineiden tai ruokien nauttimista (vähentää metotreksaatin tehoa).

Metotreksaattia ei tule antaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai joilla epäillään vaikeaa keuhkosairautta.

Suositukset lääkäreille metotreksaattia käyttävien potilaiden kouluttamisesta.