Multippeli myelooma

Multippeli myelooma (myelomatoosi; plasmasolumyelooma) on plasmasolukasvain, joka tuottaa monoklonaalista immunoglobuliinia, joka tunkeutuu lähellä olevaan luuhun ja tuhoaa sen.

Taudin yleisimmät ilmenemismuodot ovat luukipu, munuaisten vajaatoiminta, hyperkalsemia, anemia ja toistuvat infektiot. Diagnoosi edellyttää M-proteiinin esiintymistä (usein virtsassa ja poissa seerumista), luuston tuhoisia muutoksia, kevyiden ketjujen määrittämistä virtsassa ja lisääntynyttä plasmasolujen määrää luuytimessä. Luuydinbiopsia vaaditaan yleensä. Spesifiseen hoitoon kuuluvat standardikemoterapia (yleensä alkyloivilla aineilla, glukokortikoideilla, antrasykliineillä, talidomidilla) ja suuriannoksinen melfalaani autologisen perifeerisen veren kantasolusiirron kera.

Multippeli myelooma ilmaantuvuus on 2–4 tapausta 100 000 asukasta kohden. Miesten ja naisten suhde on 6:1, ja useimmat potilaat ovat yli 40-vuotiaita. Mustaihoisilla esiintyvyys on kaksi kertaa suurempi kuin valkoihoisilla. Etiologia on tuntematon, vaikka kromosomaalisilla ja geneettisillä tekijöillä, säteilyllä ja kemiallisilla yhdisteillä on osuutta asiaan.

[ 1 ], [ 2 ]

Multippeli myelooma -patofysiologia

Plasmasolukasvaimet (plasmasytoomat) tuottavat IgG:tä noin 55 %:lla ja IgA:ta noin 20 %:lla multippelia myeloomaa sairastavista potilaista. Bence-Jones-proteinuriaa, joka tarkoittaa vapaiden monoklonaalisten K- tai X-kevyiden ketjujen esiintymistä virtsassa, esiintyy 40 %:lla näistä potilaista. 15–20 %:lla potilaista plasmasolut erittävät vain Bence-Jones-proteiinia. Näillä potilailla on suurempi luukadon, hyperkalsemian, munuaisten vajaatoiminnan ja amyloidoosin esiintyvyys kuin muilla myeloomapotilailla. IgD-myeloomaa esiintyy noin 1 %:lla tapauksista.

Diffuusi osteoporoosi eli paikallinen luukudoksen tuhoutuminen kehittyy useimmiten lantion luissa, selkärangassa, kylkiluissa ja kallossa. Leesiot johtuvat luukudoksen korvautumisesta leviävällä plasmasytoomalla tai osteoklastien aktivoitumisesta pahanlaatuisten plasmasolujen erittämien sytokiinien vaikutuksesta. Osteolyyttiset leesiot ovat yleensä useita, mutta joskus esiintyy myös yksittäisiä luusisäisiä kasvaimia. Ekstra-luuplasmosytoomat ovat harvinaisia, mutta niitä voi esiintyä missä tahansa kudoksessa, erityisesti ylähengitysteissä.

Hyperkalsemiaa ja anemiaa esiintyy yleensä. Munuaisten vajaatoiminta (myeloomamunuainen) on yleinen, ja sen aiheuttaa munuaistiehyiden täyttyminen proteiinimassoilla, tiehyiden epiteelisolujen surkastuminen ja interstitiaalisen fibroosin kehittyminen.

Lisääntynyt alttius bakteeri-infektioille johtuu normaalin immunoglobuliinin vähentyneestä tuotannosta ja muista tekijöistä. Sekundaarista amyloidoosia esiintyy 10 %:lla myeloomapotilaista, useimmiten potilailla, joilla on Bence-Jonesin proteinuria.

Multippeli myelooman oireet

Jatkuva luukipu (erityisesti selkärangassa ja rinnassa), munuaisten vajaatoiminta ja toistuvat bakteeri-infektiot ovat yleisimpiä multippeli myelooma -oireita. Patologiset murtumat ovat yleisiä. Nikamien vaurio voi johtaa selkäytimen puristumiseen ja halvaantumiseen. Hallitseva oire on usein anemia, joka voi olla ainoa syy potilaan tutkimiseen; joillakin potilailla esiintyy hyperviskositeettioireyhtymän oireita (ks. alla). Perifeerinen neuropatia, rannekanavaoireyhtymä, epänormaali verenvuoto ja hyperkalsemian oireet (esim. polyuria, polydipsia) ovat yleisiä. Lymfadenopatia ja hepatosplenomegalia ovat harvinaisia multippeli myeloomaa sairastavilla potilailla.

Multippeli myelooman diagnoosi

Multippeli myelooma epäillään yli 40-vuotiailla potilailla, joilla on selittämätöntä luukipua (etenkin yöllä tai levossa), muita tyypillisiä oireita tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia, kuten kohonneita proteiinipitoisuuksia veressä ja virtsassa, hyperkalsemiaa, munuaisten vajaatoimintaa tai anemiaa. Arviointiin kuuluvat rutiininomainen verenkuva, proteiinielektroforeesi, röntgenkuvaus ja luuydintutkimus.

Multippeli myelooman ilmentymien variantit

Lomake	Ominaisuus
Ekstramedullaarinen plasmasytooma	Plasmasytoomaa löytyy luuytimen ulkopuolelta.
Yksinäinen luuplasmasytooma	Yksittäinen plasmasytooman luuvaurio, joka yleensä tuottaa M-proteiinia
Osteoskleroottinen myelooma (POEMS-oireyhtymä)	Polyneuropatia (krooninen tulehduksellinen polyneuropatia), organomegalia (hepatomegalia, splenomegalia, lymfadenopatia), endokrinopatia (esim. gynekomastia, kivesten surkastuminen), M-proteiini, ihomuutokset (esim. hyperpigmentaatio, lisääntynyt karvankasvu)
Ei-sekretorinen myelooma	M-proteiinin puuttuminen seerumista ja virtsasta, M-proteiinin esiintyminen plasmasoluissa

Tavallisiin verikokeihin kuuluvat täydellinen verenkuva, lasko (ESR) ja veren kemia. Anemiaa esiintyy 80 %:lla potilaista, yleensä normosyyttis-normokromista, johon liittyy useiden agglutinaattien muodostumista, yleensä 3–12 punasolua.

Valkosolujen ja verihiutaleiden määrä on yleensä normaali. BUN, seerumin kreatiniini ja virtsahappopitoisuudet ovat usein koholla, ja ESR voi olla yli 100 mm/h. Anionivaje on joskus pieni. Hyperkalsemia havaitaan diagnoosin tekohetkellä 10 %:lla potilaista.

Seerumin proteiinielektroforeesi suoritetaan, ja jos lopullista tulosta ei saada, suoritetaan 24 tunnin virtsan konsentraatin proteiinielektroforeesi. Seerumin proteiinielektroforeesi havaitsee M-proteiinin 80–90 %:lla potilaista. Loput 10–20 % potilaista havaitsevat yleensä vapaita monoklonaalisia kevyitä ketjuja (Bence Jones -proteiini) tai IgD:tä. Näillä potilailla virtsan proteiinielektroforeesi havaitsee lähes aina M-proteiinin. Immunofiksaatioelektroforeesi tunnistaa M-proteiinin immunoglobuliiniluokan ja havaitsee usein kevytketjuproteiinin, jos seerumin proteiini-immunoelektroforeesi oli väärä negatiivinen. Immunofiksaatioelektroforeesia suositellaan, jos seerumin proteiinielektroforeesi oli negatiivinen ja on vahva epäilys myeloomasta.

Radiologinen tutkimus sisältää yleiskuvia luuston luista. 80 %:ssa tapauksista esiintyy diffuusia osteoporoosia tai pyöreiden luiden lyyttisiä muutoksia. Radionuklidiluun kuvaus ei yleensä ole informatiivinen. Magneettikuvaus voi antaa yksityiskohtaisemman kuvan ja sitä suositellaan, jos on kipua ja neurologisia oireita eikä tavanomaisesta röntgenkuvauksesta ole tietoa.

Myös luuydinnäytteet ja -biopsiat tehdään, ja ne paljastavat plasmasolujen diffuusia jakautumista tai kertymistä, mikä viittaa luuydinkasvaimen läsnäoloon. Luuydinvaurio on yleensä epätasainen ja useammin havaitaan lisääntynyt määrä plasmasoluja, joiden kypsyysaste vaihtelee. Joskus plasmasolujen määrä on normaali. Plasmasolujen morfologia ei riipu syntetisoidun immunoglobuliinin luokasta.

Seerumin M-proteiinia omaavalla potilaalla on syytä epäillä myeloomaa, jos Bence-Jonesin proteinuriataso on yli 300 mg/24 h, esiintyy osteolyyttisiä leesioita (ilman merkkejä metastaattisesta syövästä tai granulomatoosisesta sairaudesta) ja luuytimessä on kohonneita plasmasolujen määriä.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Multippeli myelooman hoito

Potilaat tarvitsevat laaja-alaista tukihoitoa. Avohoito auttaa ylläpitämään luuntiheyttä. Kivunlievitys ja palliatiiviset sädehoidon annokset (18–24 Gy) voivat lievittää luukipua. Sädehoito voi kuitenkin häiritä kemoterapiaa. Kaikkien potilaiden tulisi saada myös bisfosfonaatteja, jotka vähentävät luustokomplikaatioiden riskiä, lievittävät luukipua ja joilla on kasvaimia estävä vaikutus.

Riittävä nesteytys ehkäisee munuaisvaurioita. Jopa potilaat, joilla on pitkäaikainen, massiivinen Bence-Jones-proteinuria (10–30 g/vrk), voivat säilyttää munuaistensa toiminnan, jos heidän virtsanerityksensä on yli 2000 ml/vrk. Bence-Jones-proteinuriaa sairastavilla potilailla korkean osmolaarisen laskimonsisäisen varjoaineen antamiseen liittyvä nestehukka voi aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan.

Hyperkalsemiaa hoidetaan runsaalla nesteytyksellä ja bisfosfonaateilla, joskus prednisolonilla 60–80 mg suun kautta päivittäin. Vaikka useimmat potilaat eivät tarvitse allopurinolia, 300 mg päivässä on aiheellista munuaisten vajaatoiminnan tai hyperurikemian oireiden yhteydessä.

Pneumokokki-infektiota ja influenssaa vastaan on aiheellista rokottaa ennaltaehkäisevästi. Antibiootteja määrätään todettuihin bakteeri-infektioihin, eikä rutiininomaisia profylaktisia antibiootteja suositella. Profylaktinen laskimonsisäinen immunoglobuliini voi vähentää infektiokomplikaatioiden riskiä, ja sitä määrätään yleensä potilaille, joilla on usein toistuvia infektioita.

Rekombinanttia erytropoietiinia (40 000 U ihon alle 3 kertaa viikossa) käytetään potilailla, joilla on anemia, jota ei korjata kemoterapialla. Jos anemia johtaa sydän- ja verisuonisairauksiin, käytetään punasolujen siirtoja. Jos kehittyy hyperviskositeettioireyhtymä, suoritetaan plasmafereesi. Kemoterapia on tarkoitettu seerumin tai virtsan M-proteiinin vähentämiseksi. Postsytostaattinen neutropenia voi edistää infektiokomplikaatioiden kehittymistä.

Tavanomainen kemoterapia koostuu yleensä suun kautta otettavasta melfalaanista [0,15 mg/(kg x vrk) suun kautta] ja prednisolonista (20 mg 3 kertaa päivässä) 6 viikon välein, ja vaste arvioidaan 3–6 kuukauden kuluttua. Polykemoterapiaa voidaan toteuttaa erilaisilla hoito-ohjelmilla, joissa lääkkeet annetaan laskimonsisäisesti. Nämä hoito-ohjelmat eivät paranna pitkäaikaista eloonjäämistä verrattuna melfalaanin ja prednisolonin yhdistelmään, mutta ne voivat tarjota nopeamman vasteen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto on tarkoitettu alle 70-vuotiaille potilaille, joilla on riittävä sydämen, maksan, keuhkojen ja munuaisten toiminta ja stabiili tauti tai hyvä vaste useiden tavanomaisen kemoterapian hoitojaksojen jälkeen. Nämä potilaat saavat aluksi kemoterapiaa vinkristiinillä, doksorubisiinilla ja deksametasonilla tai deksametasonilla ja talidomidilla. Kun myelooisen kasvutekijän anto on tarpeen, luuytimen toimintaa heikentäviä lääkkeitä, alkyloivia aineita ja nitrosoureoita ei määrätä. Allogeeninen elinsiirto ei-myeloablatiivisilla hoito-ohjelmilla (esim. pieniannoksinen syklofosfamidi ja fludarabiini tai sädehoito) voi parantaa tauditonta elinaikaa 5–10 vuoteen joillakin potilailla vähentyneen toksisuuden ja immuuniallogeenisen myeloomavastaisen vaikutuksen ansiosta. Tämä menetelmä on tarkoitettu alle 55-vuotiaille potilaille, joilla on hyvä fysiologinen reservi. Relapsoituneessa tai refraktaarisessa myeloomassa käytetään uusia lääkkeitä (talidomidi, immunomodulatoriset lääkkeet, proteasomin estäjät); näiden lääkkeiden tehoa ensilinjan hoitona tutkitaan.

Ylläpitohoitona käytetään ei-kemoterapeuttisia lääkkeitä, mukaan lukien interferonia, joilla on pitkäkestoisia vaikutuksia, mutta joilla on joitakin sivuvaikutuksia. Glukokortikoidien käyttöä ylläpitohoitona tutkitaan parhaillaan.

Multippeli myelooman ennuste

Multippeli myelooma on etenevä sairaus, jonka mediaani elinaika on noin 3–4 vuotta tavanomaisella kemoterapialla ja noin 4–5 vuotta suuriannoksisella kemoterapialla ja kantasolusiirrolla. Hoito parantaa elämänlaatua ja pidentää elinajanodotetta 60 %:lla potilaista. Diagnoosin tekohetkellä havaittavia epäsuotuisia ennustetekijöitä ovat korkeat seerumin tai virtsan M-proteiinipitoisuudet, kohonneet seerumin beeta2- _{mikroglobuliinipitoisuudet} (> 6 μg/ml), diffuusit luuvauriot, hyperkalsemia, anemia ja munuaisten vajaatoiminta.