Suun kautta otettavat sokeria alentavat lääkkeet

Suun kautta otettavat hypoglykeemiset lääkkeet jaetaan kahteen ryhmään niiden kemiallisen koostumuksen ja vaikutusmekanismin perusteella kehossa: sulfonamidit ja biguanidit.

Oraaliset hypoglykeemiset sulfanilamidilääkkeet (SP) ovat sulfonyyliureajohdannaisia, jotka eroavat toisistaan päärakenteeseen lisättyjen lisäyhdisteiden tyypin suhteen. Lääketieteellisessä käytännössä käytettyjen sulfonyyliureajohdannaisten ominaisuudet on esitetty taulukossa.

Sulfonamidien hypoglykeemisen vaikutuksen mekanismi liittyy endogeenisen insuliinierityksen stimulaatioon, glukagonin tuotannon suppressioon ja glukoosin kulkeutumisen vähenemiseen maksasta verenkiertoon, sekä insuliinista riippuvien kudosten herkkyyden lisääntymiseen endogeeniselle insuliinille johtuen reseptorin sitoutumisen stimulaatiosta siihen tai sen postreseptorin vaikutusmekanismin lisääntymisestä. On näyttöä siitä, että useiden sulfonamidien samanaikaisella käytöllä vaikutus yhteen tai toiseen luetelluista patogeneettisistä tekijöistä on tehokkaampi. Tämä selittää erilaisten sulfonamidien yhdistelmän käytön kliinisessä käytännössä. Useimmat sulfonamidit metaboloituvat maksassa (paitsi klooripropamidi) ja erittyvät munuaisten kautta. Joillekin sulfonamideille ominaisen hypoglykeemisen vaikutuksen pidentyminen johtuu joko niiden metaboliittien (asetoheksamidi) lisähypoglykeemisestä vaikutuksesta tai sitoutumisesta plasman proteiineihin (klooripropamidi). 6-8 tuntia vaikuttavat valmisteet metaboloituvat nopeasti elimistössä. Pohjimmiltaan uusia sulfanilamidivalmisteita ovat gliklatsidi ja glurenorm. Gliklatsidilla on verensokeria alentavan vaikutuksensa lisäksi myös angioprotektiivinen vaikutus, joka määräytyy fibriinin kertymisen vähenemisen kautta aorttaan, verihiutaleiden ja punasolujen aggregaation vähenemisen sekä katekoliamiinien verenpainetta nostavan vaikutuksen kautta ääreisverenkiertoon, mikä edistää mikrokiertoa. Lääke metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta. Glurenorm eroaa kaikista sulfanilamidivalmisteista siinä, että 95 % siitä erittyy suoliston kautta ja vain 5 % munuaisten kautta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Sulfanilamidilääkkeiden ominaisuudet

Nimi		Lääkkeen sisältö yhdessä tabletissa, g	Suurin vuorokausiannos, g	Vaikutuksen kesto, h	Alkuperämaa
Kansainvälinen	Kaupallinen
Ensimmäisen sukupolven lääkkeet
Tolbutamidi	Butamidi, orabetti	0,5	3.0	6–12	Latvia, Saksa
Karbutamidi	Bukarban, oraniili	0,5	3.0	6–12	Unkari, Saksa
Klooripropamidi	Klooripropamidi, apoklooripropamidi	0,1–0,25; 0,25	0,5	24	Puola, Kanada
Toisen ja kolmannen sukupolven lääkkeet
Glibenklamidi	Antibet, dianti, apogliburidi, genglyb, gilemal, glybamidi, glibenklamidi Teva Glibenklamidi	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8–12	Intia, Kanada, Unkari, Israel, Venäjä, Viro, Itävalta, Saksa, Kroatia
Glipitsidi	Glukobeni Daonil, Maninil Euglukoni Diabeteslääkkeet Glybenez Glipitsidi Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005–0,01 0,005–0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenia, Belgia, Italia, Tšekki, Yhdysvallat, Ranska
Gliklatsidi	Glukotroli XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliklatsidi, Diabrezidi	0,005–0,01 0,08	0,32	8–12	Ranska, Kypros, Jugoslavia, Belgia, Yhdysvallat
Glykvidoni	Glurenorm	0,03	0,12	8–12	Saksa
Glimipiridi	Amaryyli	0,001:stä 0,006:een	0,008	16–24	Saksa
Repaglinidi	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1–1,5	Tanska

Uudelle lääkkeelle, repaglinidille (Novonorm), on ominaista nopea imeytyminen ja lyhyt hypoglykeeminen vaikutusaika (1–1,5 tuntia), minkä ansiosta sitä voidaan käyttää ennen jokaista ateriaa postlimentaarisen hyperglykemian poistamiseksi. On huomattava, että pienillä lääkeannoksilla on selvä terapeuttinen vaikutus diabeteksen alkuvaiheen lievissä muodoissa. Pitkäaikaista, keskivaikeaa diabetesta sairastavilla potilailla on tarpeen lisätä merkittävästi vuorokausiannosta tai yhdistää se muihin sulfanilamidilääkkeisiin.

Kuten aiemmin todettiin, sulfanilamidivalmisteita käytetään tyypin II diabeteksen hoidossa, mutta vain tapauksissa, joissa ruokavaliohoito ei ole riittävän tehokasta. Sulfanilamidivalmisteiden määrääminen tämän ryhmän potilaille aiheuttaa yleensä glykemian laskua ja hiilihydraattien sietokyvyn lisääntymistä. Hoito tulee aloittaa pienimmillä annoksilla ja suurentaa niitä glykeemisen profiilin hallinnassa. Jos valittu sulfanilamidivalmiste ei ole riittävän tehokas, se voidaan korvata toisella tai määrätä sulfanilamidivalmisteiden kompleksi, joka sisältää 2 tai 3 lääkeainetta. Gliklatsidin (diamikroni, prediaani, diabetoni) angioprotektiivisen vaikutuksen vuoksi on suositeltavaa sisällyttää se yhdeksi sulfanilamidivalmisteiden komponenteista. Pitkävaikutteista sulfanilamidia, erityisesti klooripropamidia, tulee määrätä varoen vaiheen I nefropatiassa sekä iäkkäille ja seniileille potilaille, koska se ei voi kertyä elimistössä ja siitä johtuva hypoglykeemisten tilojen esiintyminen. Diabeettisen nefropatian yhteydessä glurenormia käytetään monoterapiana tai yhdessä insuliinin kanssa, vaiheesta riippumatta.

Pitkäaikainen hoito sulfanilamidilääkkeillä (yli 5 vuotta) aiheuttaa 25–40 %:lla potilaista herkkyyden heikkenemistä niille (resistenssiä). Tämä johtuu sulfanilamidilääkkeen sitoutumisen vähenemisestä insuliiniherkkien kudosten reseptoreihin, postreseptorimekanismin häiriintymisestä tai haiman B-solujen aktiivisuuden vähenemisestä. B-solujen tuhoisa prosessi, johon liittyy endogeenisen insuliinin erityksen väheneminen, on useimmiten autoimmuuniperäinen ja sitä havaitaan 10–20 %:lla potilaista. C-peptidin pitoisuuden tutkimukset 30 aikuispotilaan veressä, jotka siirrettiin insuliiniin useiden vuosien sulfanilamidilääkehoidon jälkeen, osoittivat C-peptidin pitoisuuden merkittävää laskua 10 %:lla potilaista. Muissa tapauksissa sen pitoisuus vastasi normia tai ylitti sen, mikä mahdollisti suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden määräämisen potilaille uudelleen. Monissa tapauksissa resistenssi sulfanilamidilääkkeelle poistuu 1–2 kuukauden insuliinihoidon jälkeen, ja herkkyys sulfanilamidilääkkeelle palautuu kokonaan. Joissakin tapauksissa, erityisesti hepatiitin jälkeen, vaikean hyperlipidemian taustalla, korkeasta C-peptidipitoisuudesta huolimatta, diabeteksen kulkua ei kuitenkaan voida kompensoida ilman insuliinilääkkeitä. Sulfonamidilääkkeen annos ei saisi ylittää 3-4 tablettia päivässä kahdessa annoksessa (klooripropamidin tapauksessa - enintään 2 tablettia), koska annoksen lisääminen ilman hypoglykeemisen vaikutuksen parantamista lisää vain lääkkeiden sivuvaikutusten riskiä. Ensinnäkin sulfanamidilääkkeen ei-toivottu vaikutus ilmenee hypoglykeemisten tilojen esiintymisenä lääkkeen yliannostuksen yhteydessä tai liian myöhään syömisen taustalla yhdessä fyysisen rasituksen tai alkoholin käytön kanssa; sulfanamidilääkkeen yhteiskäytössä tiettyjen lääkkeiden kanssa, jotka tehostavat niiden hypoglykeemistä vaikutusta (salisyylihappo, fenyylibutatsoli, PAS, etionamidi, sulfafenoli). Sulfonamidilääkkeiden käyttö voi myös aiheuttaa allergisia tai toksisia reaktioita (ihon kutinaa, nokkosihottumaa, Quincken edeemaa, leukopeniaa, granulosytopeniaa, trombosytopeniaa, hypokromista anemiaa), harvemmin - dyspeptisiä oireita (pahoinvointia, ylävatsakipua, oksentelua). Joskus esiintyy maksan toiminnan heikkenemistä kolestaasin aiheuttamana keltaisuutena. Klooripropamidin käytön yhteydessä nesteen kertyminen on todennäköistä antidiureettisen hormonin vaikutuksen voimistumisen seurauksena. Sulfonamidilääkkeiden käytön ehdottomat vasta-aiheet ovat ketoasidoosi, raskaus, synnytys, imetys, diabeettinen nefropatia (paitsi glurenorm), leukopeniaan ja trombosytopeniaan liittyvät verisairaudet, vatsan alueen leikkaukset ja akuutti maksasairaus.

Suuret sulfonamidilääkkeiden annokset ja niiden toistuva käyttö päivän aikana edistävät toissijaista resistenssiä niille.

Postilimentaarisen hyperglykemian poistaminen. Huolimatta suuresta valikoimasta sulfanilamidilääkkeitä, joita käytetään diabeteksen hoidossa, useimmilla potilailla esiintyy postilimentaarista hyperglykemiaa, joka ilmenee 1-2 tuntia syömisen jälkeen ja estää diabeteksen hyvän kompensoinnin.

Ruoansulatusperäisen hyperglykemian poistamiseksi käytetään useita menetelmiä:

1. Novonorm-lääkkeen ottaminen;
2. muiden sulfonamidilääkkeiden ottaminen 1 tunti ennen aterioita riittävän korkean lääkepitoisuuden aikaansaamiseksi, joka on samaan aikaan verensokerin nousun kanssa;
3. akarboosin (Glucobay) tai guaremin ottaminen ennen aterioita, jotka estävät glukoosin imeytymistä suolistossa;
4. kuitupitoisten elintarvikkeiden (mukaan lukien leseet) käyttö.

Biguanidit ovat guanidiinin johdannaisia:

1. dimetyylibiguanidit (glukofagi, metformiini, glyformiini, diformiini);
2. butyylibiguanidit (adebit, silubiini, buformiini).

Näiden aineiden vaikutusaika on 6-8 tuntia ja hidastettujen muotojen 10-12 tuntia. Eri biguanidivalmisteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Biguanidien ominaisuudet

Nimi		Lääkkeen sisältö yhdessä tabletissa, mg	Suurin vuorokausiannos, mg	Vaikutuksen kesto, h	Alkuperämaa
Kansainvälinen	Kaupallinen
Metformiini Buformiini	Glyformiini Glykon, metformiini Glukofagi, metformiini BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubiini hidastaa	250 500 500–850 50 100	3000 300	6-8 10–12 6-8 10–12	Venäjä Ranska, Saksa, Kanada, Puola, Yhdysvallat Unkari Saksa

Niiden hypoglykeeminen vaikutus johtuu lihaskudoksen lisääntyneestä glukoosin käytöstä tehostamalla anaerobista glykolyysiä endogeenisen tai eksogeenisen insuliinin läsnä ollessa. Toisin kuin sulfonamidit, biguanidit eivät stimuloi insuliinin eritystä, mutta niillä on kyky estää sen vaikutusta reseptori- ja postreseptoritasolla. Lisäksi niiden vaikutusmekanismi liittyy glukoneogeneesin ja glukoosin vapautumisen estoon maksasta ja osittain glukoosin imeytymisen vähenemiseen suolistossa. Lisääntynyt anaerobinen glykolyysi aiheuttaa maitohapon, joka on glykolyysin lopputuote, liiallista kertymistä vereen ja kudoksiin. Pyruvaattidehydrogenaasiaktiivisuuden väheneminen hidastaa maitohapon muuttumista pyruviinihapoksi ja jälkimmäisen metaboliaa Krebsin syklissä. Tämä johtaa maitohapon kertymiseen ja pH:n muutokseen happamalle puolelle, mikä puolestaan aiheuttaa tai pahentaa kudoshypoksiaa. Butyylibiguanidiryhmän lääkeaineilla on alhaisempi kyky aiheuttaa maitohappoasidoosia. Metformiini ja sen analogit eivät käytännössä aiheuta maitohapon kertymistä. Biguanideilla on hypoglykeemisen vaikutuksen lisäksi ruokahalua vähentävä (edistää jopa 4 kg painonpudotusta vuodessa), hypolipideeminen ja fibrinolyyttinen vaikutus. Hoito aloitetaan pienillä annoksilla, joita tarvittaessa suurennetaan glykeemisten ja glukosuria-indikaattoreiden mukaan. Biguanideja yhdistetään usein erilaisten sulfonamidilääkkeiden kanssa, jos jälkimmäiset eivät riitä. Biguanidien käyttöaihe on tyypin II diabetes yhdessä lihavuuden kanssa. Maitohappoasidoosin mahdollisuuden vuoksi niitä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on samanaikaisia muutoksia maksassa, sydänlihaksessa, keuhkoissa ja muissa elimissä, koska näihin sairauksiin liittyy maitohappopitoisuuden nousu veressä myös ilman biguanidien käyttöä. Kaikissa tapauksissa on suositeltavaa käyttää laktaatti/pyruvaatti-suhdetta ennen biguanidien määräämistä diabetespotilaille, joilla on sisäelinten patologia, ja aloittaa hoito vain, jos tämän indikaattorin normeja ei ylitetä (12:1). Venäjän lääketieteellisen jatko-opintojen akatemian (RMAPO) endokrinologian laitoksella tehdyt metformiinin ja sen kotimaisen analogin, glyformiinin, kliiniset tutkimukset osoittivat, että maitohapon kertymistä vereen ja laktaatti/pyruvaatti-suhteen nousua ei esiinny diabetes mellitusta sairastavilla potilailla. Adebit-ryhmän lääkkeitä käytettäessä sekä pelkästään sulfonamideilla hoidettaessa (potilailla, joilla on samanaikaisia sisäelinten sairauksia) joillakin havaittiin taipumusta laktaatti/pyruvaatti-suhteen nousuun, joka eliminoitiin lisäämällä dipromoniumia, metabolista lääkettä, joka edistää pyruvaattidehydrogenaasin aktivaatiota, annoksina 0,08–0,12 g / vrk. Biguanidien käytön absoluuttisia vasta-aiheita ovat ketoasidoosi, raskaus, imetys, akuutit tulehdussairaudet, kirurgiset toimenpiteet, vaiheen II-III nefropatia,krooniset sairaudet, joihin liittyy kudoshypoksia. Biguanidien sivuvaikutuksena ilmenee maitohappoasidoosi, allergiset ihoreaktiot, dyspeptiset oireet (pahoinvointi, vatsakipu ja runsas ripuli), diabeettisen polyneuropatian paheneminen (johtuen B12-vitamiinin imeytymisen vähenemisestä ohutsuolessa). Hypoglykeemisiä reaktioita esiintyy harvoin.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]