Alfa1-antitrypsiinin puutos

Alfa-1-antitrypsiinin puutos on synnynnäinen keuhkojen antiproteaasi alfa-1-antitrypsiinin puutos, joka johtaa lisääntyneeseen proteaasikudostuhoon ja keuhkolaajentumaan aikuisilla. Epänormaalin alfa-1-antitrypsiinin kertyminen maksaan voi aiheuttaa maksasairautta sekä lapsilla että aikuisilla. Seerumin antitrypsiinipitoisuus alle 11 mmol/l (80 mg/dl) vahvistaa diagnoosin. Alfa-1-antitrypsiinin puutoksen hoitoon kuuluu tupakoinnin lopettaminen, keuhkoputkia laajentavat lääkkeet, infektion varhainen hoito ja joissakin tapauksissa alfa-1-antitrypsiinikorvaushoito. Vakava maksasairaus saattaa vaatia maksansiirron.

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa1-antitrypsiinin puutoksen epidemiologia

Yli 95 %:lla vaikeaa alfa-1-antitrypsiinin puutosta ja keuhkolaajentumaa sairastavista on homotsygoottisia Z-alleelin suhteen (PI*ZZ) ja heidän alfa-1-antitrypsiinipitoisuudet ovat noin 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Esiintyvyys väestössä on 1/1 500–5 000. Pohjois-Euroopan valkoihoiset ovat eniten sairastuneet; Z-alleeli on harvinainen aasialaisilla ja mustilla. Vaikka keuhkolaajentuma on yleinen PI*ZZ-potilailla, monet homotsygoottiset tupakoimattomat eivät kehity keuhkolaajentumaksi; niillä, joilla on, on yleensä keuhkoahtaumataudin esiintyvyyttä suvussa. PI*ZZ-tupakoitsijoiden elinajanodote on lyhyempi kuin PI*ZZ-tupakoitsijoiden, ja molemmilla on lyhyempi elinajanodote kuin tupakoimattomilla ja PI*MM-tupakoitsijoilla. Tupakoimattomilla PI*MM-heterotsygooteilla voi olla lisääntynyt riski FEV1-arvon nopeampaan laskuun ajan myötä kuin normaaleilla yksilöillä.

Muita harvinaisia fenotyyppejä ovat PI*SZ ja kaksi tyyppiä, joilla ei ole ilmentyviä alleeleja, PI*Z-null ja Pl*null-null. Null-fenotyyppi johtaa havaitsemattomiin seerumin alfa1-antitrypsiinipitoisuuksiin. Harvinaisten mutaatioiden yhteydessä voidaan havaita normaalit seerumin matalatoimiset alfa1-antitrypsiinipitoisuudet.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Mikä aiheuttaa alfa1-antitrypsiinin puutoksen?

Alfa1-antitrypsiini on neutrofiilien elastaasin estäjä (antiproteaasi), jonka ensisijainen tehtävä on suojata keuhkoja proteaasin välittämältä kudostuholta. Suurin osa alfa1-antitrypsiinistä syntetisoidaan maksasoluissa ja monosyyteissä, ja se jakautuu passiivisesti verenkierron kautta keuhkoihin; osa siitä tuotetaan toissijaisesti alveolaarisissa makrofageissa ja epiteelisoluissa. Proteiinin rakenne (ja siten toiminnallisuus) ja verenkierrossa olevan alfa1-antitrypsiinin määrä määräytyvät vanhempien alleelien kodominantin ilmentymisen perusteella; yli 90 erilaista alleelia on tunnistettu ja karakterisoitu proteaasi-inhibiittorin (PI*) fenotyypillä.

Tiettyjen alleelivarianttien periytyminen aiheuttaa muutoksia alfa1-antitrypsiinimolekyylin rakenteessa, mikä johtaa sen polymeroitumiseen ja kertymiseen maksasoluihin. Poikkeavien alfa1-antitrypsiinimolekyylien kertyminen maksaan aiheuttaa vastasyntyneen kolestaattista keltaisuutta 10–20 %:lla potilaista; lopuilla poikkeava proteiini todennäköisesti tuhoutuu, vaikka tarkkaa suojamekanismia ei täysin ymmärretä. Noin 20 % vastasyntyneiden maksavaurioista etenee kirroosiksi lapsuussa. Noin 10 %:lle potilaista, joilla ei ollut maksasairautta lapsuudessa, kehittyy kirroosi aikuisuudessa. Maksan vaurioituminen lisää maksasyövän riskiä.

Keuhkoissa alfa1-antitrypsiinin puutos lisää neutrofiilien elastaasiaktiivisuutta, mikä edistää keuhkokudoksen tuhoutumista ja johtaa emfyseemaan (erityisesti tupakoitsijoilla, koska tupakansavu myös lisää proteaasiaktiivisuutta). Alfa1-antitrypsiinin puutoksen uskotaan olevan vastuussa 1–2 prosentista kaikista keuhkoahtaumatautitapauksista.

Muita alfa1-antitrypsiinivariantteihin mahdollisesti liittyviä sairauksia ovat pannikuliitti, hengenvaarallinen verenvuoto (johtuen mutaatiosta, joka ohjaa alfa1-antitrypsiinin estävän vaikutuksen neutrofiilien elastaasista hyytymistekijään), aneurysmat, haavainen paksusuolitulehdus ja glomerulonefriitti.

Alfa-1-antitrypsiinin puutoksen oireet

Maksasairautta sairastavilla imeväisillä esiintyy kolestaattista keltaisuutta ja hepatomegaliaa ensimmäisen elinviikon aikana; keltaisuus häviää yleensä 2–4 kuukauden ikään mennessä. Maksakirroosi voi kehittyä lapsuudessa tai aikuisuudessa.

Alfa-1-antitrypsiinin puutos aiheuttaa yleensä varhaisen keuhkolaajentuman; alfa-1-antitrypsiinin puutoksen oireet ovat samat kuin keuhkoahtaumataudin. Keuhkoahtaumatauti ilmenee tupakoitsijoilla aikaisemmin kuin tupakoimattomilla, mutta molemmissa tapauksissa se kehittyy harvoin ennen 25 vuoden ikää. Keuhkoahtauman vakavuus vaihtelee suuresti; keuhkojen toiminta on säilynyt hyvin joillakin PI*ZZ-tupakoitsijoilla ja voi olla vakavasti heikentynyt joillakin PI*ZZ-tupakoitsijoilla. Väestötutkimuksissa tunnistetuilla PI*ZZ-henkilöillä (eli niillä, joilla ei ole oireita tai keuhkosairautta) on parempi keuhkojen toiminta, tupakoitsivatpa he tai eivät, kuin tunnistetuilla potilailla (jotka tunnistetaan keuhkosairauden vuoksi). Tunnistamattomaan ryhmään kuuluvilla, joilla on vaikea antitrypsiinin puutos ja jotka eivät ole koskaan tupakoineet, on normaali elinajanodote ja keuhkojen toiminta vain hieman heikentynyt. Ilmavirran tukkeutuminen on yleisempää miehillä ja henkilöillä, joilla on astma, toistuvia hengitystieinfektioita, työperäinen altistuminen pölylle tai keuhkosairauksien esiintyminen suvussa. Yleisin kuolinsyy alfa-1-antitrypsiinin puutoksessa on keuhkolaajentuma, jota seuraa kirroosi, usein maksasyöpään liittyen.

Pannikuliitti, ihonalaisten pehmytkudosten tulehduksellinen sairaus, ilmenee kovettumina, arkoina, värjäytyneinä läiskinä tai kyhmyinä, yleensä alavatsan seinämissä, pakaroissa ja reisissä.

[ 7 ]

Alfa1-antitrypsiinin puutoksen diagnosointi

Alfa-1-antitrypsiinin puutosta epäillään tupakoitsijoilla, joille kehittyy keuhkolaajentuma ennen 45 vuoden ikää; ei-työssäkäyvillä tupakoimattomilla, joille kehittyy keuhkolaajentuma missä iässä tahansa; potilailla, joilla on pääasiassa alalohkon keuhkolaajentuma (keuhkoröntgenkuvauksen perusteella); potilailla, joilla on suvussa esiintynyt keuhkolaajentumaa tai selittämätöntä kirroosia; potilailla, joilla on pannikuliitti; vastasyntyneillä, joilla on keltatauti tai kohonneet maksaentsyymiarvot; ja kaikilla potilailla, joilla on selittämätön maksasairaus. Diagnoosi vahvistetaan mittaamalla seerumin alfa-1-antitrypsiinipitoisuudet (< 80 mg/dl tai < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Alfa1-antitrypsiinin puutoksen hoito

Taudin keuhkomuotoa hoidetaan puhdistetulla ihmisen alfa1-antitrypsiinillä (60 mg/kg laskimoon 45–60 minuutin aikana kerran viikossa tai 250 mg/kg 4–6 tunnin aikana kerran kuukaudessa), mikä voi pitää seerumin alfa1-antitrypsiinipitoisuudet suojaavan tavoitetason 80 mg/dl (35 % normaalista) yläpuolella. Koska emfyseema johtaa pysyviin rakenteellisiin muutoksiin, hoito ei voi parantaa vaurioitunutta keuhkojen rakennetta tai toimintaa, mutta sitä käytetään pysäyttämään taudin eteneminen. Alfa1-antitrypsiinin puutoksen hoito on erittäin kallista ja siksi se varataan tupakoimattomille potilaille, joilla on lieviä tai kohtalaisia keuhkojen toimintahäiriöitä ja joiden seerumin alfa1-antitrypsiinipitoisuudet ovat < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Alfa1-antitrypsiinin puutoksen hoitoa ei ole tarkoitettu potilaille, joilla on vaikea sairaus tai normaali tai heterotsygoottinen fenotyyppi.

Tupakoinnin lopettaminen, keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden käyttö ja hengitystieinfektioiden varhainen hoito ovat erityisen tärkeitä alfa1-antitrypsiini-puutospotilaille, joilla on keuhkoahtaumatauti. Kokeellisia lääkkeitä, kuten fenyylivoihappoa, joka voi kääntää maksasolujen epänormaalien antitrypsiiniproteiinien metabolian takaisinkytkentätoiminnan ja siten stimuloida proteiinien vapautumista, tutkitaan parhaillaan. Alle 60-vuotiaille, joilla on vaikea puutos, tulisi harkita keuhkonsiirtoa. Keuhkojen tilavuuden pienentäminen antitrypsiini-puutoksen keuhkoahtaumataudin hoidossa on kiistanalaista. Geeniterapiaa tutkitaan parhaillaan.

Maksasairauden hoito on tehokasta. Entsyymikorvaushoito on tehotonta, koska alfa1-antitrypsiinin puutos johtuu epänormaalista aineenvaihdunnasta, ei entsyymipuutoksesta. Maksansiirto voidaan tehdä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Pannikuliitin hoito ei ole hyvin kehittynyttä. Käytetään glukokortikoideja, malarialääkkeitä ja tetrasykliinejä.

Mikä on alfa1-antitrypsiinin puutoksen ennuste?

Alfa-1-antitrypsiinin puutoksella on vaihteleva ennuste, joka liittyy pääasiassa keuhkovaurion asteeseen.