Pyruvaattikinaasin puutos: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Pyruvaattikinaasiaktiivisuuden puutos on toiseksi yleisin perinnöllisen hemolyyttisen anemian syy G6PD-puutoksen jälkeen. Se periytyy autosomaalisesti peittyvästi, ilmenee kroonisena hemolyyttisenä (ei-sferosyyttisenä) anemiana, esiintyy väestössä 1:20 000:n taajuudella ja sitä havaitaan kaikissa etnisissä ryhmissä.

Pyruvaattikinaasin puutteen patogeneesi

Pyruvaattikinaasin puutteen vuoksi punasolussa glykolyysi estyy, mikä johtaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) riittämättömään muodostumiseen. ATP:n tason laskun seurauksena kypsässä punasolussa kationien kuljetus häiriintyy - kaliumionien menetys ja natriumionien pitoisuuden nousun puuttuminen punasolussa, minkä seurauksena yksiarvoisten ionien pitoisuus laskee ja solu kuivuu.

Pyruvaattikinaasi on yksi glykolyysireitin pääentsyymeistä. Pyruvaattikinaasi katalysoi fosfoenolipyruvaatin muuttumista pyruvaatiksi ja osallistuu siten ATP:n (adenosiinitrifosfaatin) muodostumisen glykolyyttiseen reaktioon. Fruktoosi-1,6-difosfaatti (F-1,6-DP) aktivoi entsyymin allosteerisesti ja muodostuva ATP estää sen toimintaa. Pyruvaattikinaasin puutteessa 2,3-difosfoglyseraatti ja muut glykolyysituotteet kerääntyvät punasoluihin. ATP:n, pyruvaatin ja laktaatin pitoisuus punasoluissa pienenee. Paradoksaalisesti myös adenosiinimonofosfaatin (AMP) ja ADP:n pitoisuus punasoluissa pienenee, mikä johtuu pääasiassa ATP:n riippuvuudesta fosforibosyylipyrofosfaattisyntetaasista ja muista adeniininukleotidien synteesiin osallistuvista entsyymeistä. ATP:n puutos vaikuttaa myös nikotiiniamidi-adeniinidinukleotidin (NAD) synteesiin. Koska glykolyysin nopeutta rajoittaa NAD:n saatavuus (määrä), riittämätön NAD-synteesi vähentää ATP:n muodostumista entisestään ja aiheuttaa punasolujen hemolyysiä. Tauti periytyy autosomaalisesti peittyvästi.

Pyruvaattikinaasin puutoksen diagnosointi

Erytrosyyttien pyruvaattikinaasiaktiivisuuden määrityksen perusteella aktiivisuus laskee yleensä 5-20 prosenttiin normaalista. Taudin perinnöllisen luonteen varmistamiseksi on tarpeen tutkia potilaiden vanhemmat ja sukulaiset.

Hematologiset parametrit

Yleinen verikoe paljastaa hemolyyttisen nonsferosyyttisen anemian merkkejä:

• hemoglobiinipitoisuus - 60-120 g/l;
• hematokriitti - 17-37%;
• normokromia;
• normosytoosi (alle vuoden ikäisillä lapsilla ja joilla on korkea retikulosytoosi, makrosytoosi on mahdollista);
• retikulosyytit 2,5-15%, splenektomian jälkeen - jopa 70%;
• morfologiset ominaisuudet:
  • punasolujen polykromasia;
  • anisosytoosi;
  • poikilosytoosi;
  • normoblastien läsnäolo on mahdollista.

Erytrosyyttien osmoottinen resistenssi ennen inkubointia ei muutu, inkuboinnin jälkeen se pienenee ja korjaantuu lisäämällä ATP:tä.

Autohemolyysi lisääntyy merkittävästi ja korjaantuu lisäämällä ATP:tä, mutta ei glukoosia.

Erytrosyyttipyruvaattikinaasin aktiivisuus vähenee 5-20%:iin normaalista, 2,3-difosfoglyseraatin ja muiden glykolyysin välituotteiden metaboliittien pitoisuus kasvaa 2-3 kertaa; 2,3-difosfoglyseraatin pitoisuuden kasvun vuoksi hapen dissosiaatiokäyrä siirtyy oikealle (hemoglobiinin affiniteetti happeen vähenee).

Seulontatesti perustuu NADH:n fluoresenssiin ultraviolettivalossa: testattavaan vereen lisätään fosfoenolipyruvaattia, NADH:ta ja laktaattidehydrogenaasia, ne levitetään suodatinpaperille ja tutkitaan ultraviolettivalossa. Pyruvaattikinaasin puutteessa pyruvaattia ei muodostu eikä NADH:ta käytetä, minkä seurauksena fluoresenssi säilyy 45–60 minuuttia. Normaalisti fluoresenssi häviää 15 minuutin kuluttua.

Pyruvaattikinaasin puutteen oireet

Tauti voidaan havaita missä iässä tahansa, mutta useimmiten se ilmenee lapsen ensimmäisinä elinvuosina. Tilan vakavuus vaihtelee, ja voi esiintyä vaikeaa anemiaa, jota ei aiheuta lääkkeet. Keltatauti kehittyy yleensä syntymästä lähtien. Hemolyysi lokalisoituu solunsisäisesti ja esiintyy tasaisesti eri elimissä, jotka sisältävät retikuloendoteliaalisoluja. Potilailla on kalpea iho, keltaisuutta ja splenomegaliaa. Splenomegalia on lähes aina läsnä. Iän myötä kehittyy sappikivitauti, sekundaarinen raudan kertymä ja muutoksia luustossa (johtuen punasolujen usein tapahtuvista verensiirroista). Aplastisia kriisejä provosoi parvovirus B19 -infektio.

Pyruvaattikinaasin puutoksen hoito

Foolihappoa 0,001 g/vrk päivittäin.

Korvaushoito punasoluilla hemoglobiinipitoisuuden ylläpitämiseksi yli 70 g/l.

Splenectomiaa käytetään vain silloin, kun punasolusiirtojen tarve kasvaa yli 200–220 ml/kg vuodessa (punasolujen Ht:n ollessa 75 %), splenomegaliassa, johon liittyy kipua vasemmassa hypokondriumissa ja/tai pernan repeämän uhka, sekä hypersplenismissa. Ennen leikkausta potilaan on oltava rokotettu meningokokki-, pneumokokki- ja Haemophilus influenzae tyyppi B -infektiota vastaan.

Salisylaatteja ei ole toivottavaa käyttää, koska pyruvaattikinaasipuutoksen olosuhteissa salisylaatit aiheuttavat oksidatiivisen fosforylaation häiriintymistä mitokondrioissa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]