Primaarinen glukokortikoidiresistenssi-oireyhtymä

Primaarinen glukokortikoidireseptoriresistenssioireyhtymä on sairaus, jolle on ominaista hyperkortisolemia, kortisolin erityksen normaali vuorokausirytmi, kohonneet ACTH-pitoisuudet veressä ja lisääntynyt vapaan kortisolin erittyminen virtsaan ilman Cushingin oireyhtymän kliinisiä ilmenemismuotoja.

Syyt primaarinen glukokortikoidiresistenssi-oireyhtymä

Tämän oireyhtymän, jota kutsutaan nimellä ”spontaani hyperkortisolismi ilman Cushingin oireyhtymää”, kuvasivat ensimmäisen kerran Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH ja Schwarz F. vuonna 1976 isällä ja pojalla.

52-vuotiaalla potilaalla, jolla tutkittiin valtimoverenpainetautia ja tuntemattoman alkuperän hypokaleemista alkaloosia, havaittiin seerumin kortisolipitoisuuden nousua. Veren kortisolipitoisuuden nousun lisäksi havaittiin 17-KS:n erittymisen lisääntymistä virtsaan. Cushingin oireyhtymän kliinisiä oireita ei ollut. Plasman reniiniaktiivisuus oli normaali ja aldosteronin erittyminen virtsaan oli vähentynyt. Myös 20-vuotiaalla pojalla havaittiin seerumin kortisolipitoisuuden nousua ja sen erittymisnopeuden nousua. 17-KS:n erittyminen virtsaan oli lisääntynyt. Verenpaine ja elektrolyytit olivat normaalirajoissa. Cushingin oireyhtymän kliinisiä oireita ei ollut. Ultraäänitutkimuksen mukaan lisämunuaisten koko ei poikennut normaalista. Oireiden synty tutkituilla potilailla jäi epäselväksi.

Vuonna 1980 Kontula K. ym. raportoivat lisämunuaissairauksia sairastavien potilaiden perifeerisiä reseptoreita tutkineista potilaasta, jolla oli korkea seerumin kortisolipitoisuus (ilman kliinistä Cushingin oireyhtymää), ja jolla lymfosyyttien glukokortikoidireseptorien määrä oli merkittävästi vähentynyt niiden normaalin affiniteetin ollessa kyseessä.

Vuosina 1982–1983 Chrousos ym. julkaisivat yksityiskohtaisen uudelleentutkimuksen tulokset kahdesta ensimmäistä kertaa kuvatusta hyperkortisolismia sairastavasta potilaasta. Kuusi vuotta sen jälkeen, kun potilailla todettiin hyperkortisolemia, Cushingin oireyhtymän kliiniset oireet puuttuivat. Seerumin kortisoli-, dehydroepiandrosteroni- ja androsteenidionipitoisuudet sekä päivittäinen vapaan kortisolin erittyminen olivat koholla molemmilla potilailla ja merkittävämmin isällä.

17-hydroksiprogesteroni ja 11-deoksikortisoli olivat koholla vain isällä. Molemmilla potilailla ACTH-tasot olivat kaksi kertaa normaalin tason yläpuolella. Deksametasonin suppressiotesti oli positiivinen (eli kortisolin perustasot laskivat normaalille tasolle) isällä 3 mg:n kerta-annoksen ja pojalla 1,2 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Kirjoittajat ehdottivat, että aivolisäkkeen deksametasoniresistenssin aste korreloi oireyhtymän vaikeusasteen kanssa. Glukokortikoidireseptorien testaus mononukleaarisilla leukosyyteillä ja fibroblasteilla osoitti normaaleja tasoja, mutta vähentynyttä affiniteettia kortisoliin molemmilla potilailla, minkä vuoksi kirjoittajat käyttivät termiä "primaarinen kortisoliresistenssi" kuvaamaan tätä oireyhtymää.

Viime aikoina termiä "familiaalinen primaarinen glukokortikoidiresistenssi" on käytetty kirjallisuudessa useammin, koska tutkimusprosessin aikana havaittiin myös glukokortikoidireseptorien (GR) osittaista resistenssiä deksametasonille.

Primaarinen glukokortikoidireseptoriresistenssioireyhtymä on harvinainen sairaus. Vuoteen 1999 mennessä kirjallisuudessa oli julkaistu noin 50 tapausta, jotka sisältävät potilaita, joilla on sekä polymorfisia kliinisiä ilmenemismuotoja että oireettomia muotoja, jotka ilmenevät ainoastaan hormonaalisten häiriöiden seurauksena. Suurin osa julkaistuista tapauksista on taudin perinnöllisiä muotoja, joille on ominaista autosomaalinen dominantti periytyminen. Oireyhtymää on kuitenkin kuvattu myös satunnaisia tapauksia. Kaikissa julkaistuissa tapauksissa, sekä potilailla että sukulaisilla, tehty tutkimus glukokortikoidireseptorien osittaisen kortisoliresistenssin mahdollisista syistä johti epäselviin tuloksiin.

Kävi ilmi, että reseptorien primaarisen glukokortikoidiresistenssin oireyhtymä voi johtua glukokortikoidireseptorien määrällisestä ja/tai laadullisesta vauriosta, joka ilmenee niiden lukumäärän, affiniteetin, termolabiiliuden vähenemisenä ja/tai tuma-GR:n ja DNA:n vuorovaikutuksen häiriintymisenä. Lisäksi syynä voivat olla glukokortikoidireseptorigeenin mutaatiot, jotka vähentävät GR:n sitoutumista DNA:han, sekä glukokortikoidireseptorigeenin deleetiot. Glukokortikoidireseptorigeenin pistemutaatio ja mikrodeleetio, johon liittyy glukokortikoidireseptorien lukumäärän ja niiden deksametasoniin kohdistuvan affiniteetin väheneminen, oli glukokortikoidiresistenssin oireyhtymän syy. Glukokortikoidireseptorigeenin mutaatio löydettiin neljän viidestä glukokortikoidiresistenssioireyhtymää sairastavan perheen sukulaisilta, samoin kuin aivolisäkkeen ja hypotalamuksen reseptorien alentunut kortisoliherkkyys.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Synnyssä

Tämän oireyhtymän kliinisten ilmentymien patogeneesi esitetään tällä hetkellä seuraavasti. Kudosreseptorien, mukaan lukien aivolisäkkeen reseptorien, osittainen kortisoliresistenssi johtaa palautteen häiriintymiseen, minkä seurauksena kortisolin eritys lisääntyy kompensoivasti resistanssin voittamiseksi. Lisääntynyt ACTH:n tuotanto stimuloi mineralokortikoidien ja androgeenien eritystä, minkä seurauksena DOXA:n ja kortikosteronin tuotannon lisääntyminen aiheuttaa valtimoverenpainetautia alkaloosin kanssa tai ilman. On mahdollista, että näiden lisämunuaisten steroidien tuotannon lisääntyminen jatkuu, kunnes plasman tilavuus kasvaa, mikä johtaa aldosteronin ja reniinin erityksen heikkenemiseen ilman, että joissakin tapauksissa kehittyy valtimoverenpainetautia.

Lisääntynyt 8-androsteenidionin, DHEA:n ja DHEA-sulfaatin eritys aiheuttaa merkkejä androgeenien liikatuotannosta. Naisilla tämä ilmenee oireyhtymänä, johon liittyy aknen, hirsutismin, kaljuuntumisen, dys- ja opsomenorrean, anovulaation ja hedelmättömyyden kehittymistä. Miehillä spermatogeneesin häiriöitä ja hedelmättömyyttä voi esiintyä androgeenien ja FSH:n välisen palautteen heikentymisen seurauksena. 6-vuotiaalla pojalla on kuvattu primaarisen kortisoliresistenssin oireyhtymä, joka ilmenee isoseksuaalisena ennenaikaisena murrosiän alkamisena.

Suurella osalla potilaista on vain hormonaalisia ilmentymiä ilman primaarisen glukokortikoidireseptoriresistenssioireyhtymän kliinisiä merkkejä. Nämä potilaat havaitaan vasta tutkittaessa potilaan sukulaisia. Niinpä M. Karl ym. kuvasivat 26-vuotiaan naisen, jolla oli hirsutismi, hiustenlähtö ja dysmenorrea, jonka perustason kortisolitaso oli 1110–1290 nmol/l ilman valtimoverenpainetta ja hypokalemiaa. Cushingin oireyhtymästä ei ollut kliinistä kuvaa. Päivittäinen kortisolirytmi oli normaali ja ACTH:n, 8-androsteenidionin ja testosteronin tasot olivat koholla. Insuliinihypoglykemian seurauksena saatiin normaali ACTH- ja kortisolivaste. Hyperkortisolemia saatiin laskettua 580 nmol/l:aan ottamalla 1 mg deksametasonia. Isällä ja kahdella veljellä ainoa primaarisen glukokortikoidiresistenssioireyhtymän merkki oli hyperkortisolemia.

Primaarisen glukokortikoidireseptoriresistenssioireyhtymän kliinisten ilmentymien luonne määräytyy siis suurelta osin glukokortikoidireseptorin kortisoliresistenssin ja ACTH-vasteen perusteella, jotka stimuloivat enemmän tai vähemmän mineralokortikoidien ja androgeenien steroidogeneesiä. Lisäksi yksilöllisellä hormoniherkkyydellä on merkitystä, ja se voi vaihdella merkittävästi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostiikka primaarinen glukokortikoidiresistenssi-oireyhtymä

Primaarisen glukokortikoidireseptoriresistenssioireyhtymän diagnosointi on melko vaikeaa kliinisten oireiden suuren polymorfismin ja taudin kardinaalin kliinisen oireen puuttumisen vuoksi. Siksi oireyhtymän diagnoosi oli pitkälti sattumanvarainen, kun taudin luonne viittasi lisämunuaisten hormonien osallistumiseen sen syntyyn. Useimmiten primaarista glukokortikoidiresistenssioireyhtymää voidaan epäillä tutkittaessa potilaita, joilla on valtimoverenpainetauti yhdistettynä hypokalemiaan, sekä tutkittaessa naispotilaita, joilla on androgenemian merkkejä.

Diagnoosi vahvistetaan kortisolin ja steroidogeneesin mineralokortikoidimetaboliittien pitoisuuden nousulla veressä (normaalilla tai alentuneella aldosteronitasolla) tai lisämunuaisten androgeenien (dehydroepiandrosteroni tai sen sulfaatti, androsteenidioni yhdessä testosteronin kanssa) pitoisuuden nousulla veressä. Tärkein oire on hyperkortisolemian esiintyminen potilaan sukulaisilla. Normaali vuorokausirytmi ja deksametasonin suppressoiva vaikutus seerumin kortisolitasoon sekä tarvittaessa insuliinitesti, TT ja MRI mahdollistavat muiden sairauksien ja tilojen poissulkemisen, joihin ei liity Cushingin oireyhtymän kliinisiä ilmenemismuotoja (kohdunulkoinen ACTH-oireyhtymä, johon 60 %:ssa tapauksista ei liity kliinistä Cushingin oireyhtymää, lisämunuaisten kuoren kasvaimet, glukokortikoidireseptorien resistenssi kortisolille Ru 486 -lääkkeen terapeuttisen käytön vuoksi).

[ 11 ], [ 12 ]

Hoito primaarinen glukokortikoidiresistenssi-oireyhtymä

Primaarisen glukokortikoidireseptoriresistenssioireyhtymän hoitoon kuuluu deksametasonin suppressioannoksen päivittäinen antaminen, joka voi vaihdella 1–3 mg:sta glukokortikoidiresistenssin vakavuudesta riippuen.

Deksametasonihoito auttaa normalisoimaan ACTH:n, seerumin ja päivittäin erittyvän vapaan kortisolin pitoisuuksia, mikä estää lisämunuaisten ja aivolisäkkeen mahdollisen hyperplasian. Kortisolin ja ACTH:n erityksen vähentäminen normaalille tasolle poistaa mineralokortikoidimetaboliittien ja androgeenien liiallisen tuotannon, mikä ilmenee valtimoverenpainetaudin ja hyperandrogenismin kliinisten ilmentymien poistumisena.