Glukokortikoidit

Kliinisessä käytännössä käytetään luonnollisia glukokortikoideja - kortisonia ja hydrokortisonia sekä niiden synteettisiä ja puolisynteettisiä johdannaisia. Lääkeaineen rakenteessa olevien fluori- tai kloori-ionien läsnäolosta tai puuttumisesta riippuen glukokortikoidit jaetaan halogenoimattomiin (prednisoni, prednisoloni, metyyliprednisoloni) ja halogenoituihin yhdisteisiin (triamsinoloni, deksametasoni ja betametasoni).

Luonnollisilla glukokortikoideilla on mineralokortikoidivaikutusta, vaikkakin heikompaa kuin varsinaisilla mineralokortikoidilla. Halogenoimattomilla puolisynteettisillä glukokortikoideilla on myös mineralokortikoidivaikutuksia, jotka puolestaan ovat heikompia kuin luonnollisten glukokortikoidien vaikutukset. Halogenoiduilla lääkkeillä ei käytännössä ole mineralokortikoidivaikutusta.

Luonnollisten glukokortikoidien rakenteen kohdennetut muutokset ovat johtaneet glukokortikoidiaktiivisuuden lisääntymiseen ja mineralokortikoidiaktiivisuuden vähenemiseen. Tällä hetkellä halogenoiduilla metatsoneilla (beklometasoni, deksametasoni, mometasoni) on voimakkain glukokortikoidiaktiivisuus. GCS:n yhdistelmä erilaisten esterien (sukkinaattien ja fosfaattien) kanssa tekee lääkkeestä liukoisen ja mahdollistaa niiden antamisen parenteraalisesti. Depot-vaikutus saavutetaan käyttämällä veteen liukenemattomien kiteiden suspensiota. Näillä glukokortikoideilla on vähentynyt imeytyminen ja ne sopivat paikalliseen käyttöön.

Anestesiologiassa ja elvytyskäytännössä vesiliukoisia glukokortikoideja käytetään laskimonsisäiseen antoon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glukokortikoidit: paikka hoidossa

Farmakodynaamisessa hoidossa (toisin kuin korvaushoidossa) on edullista käyttää lääkkeitä, joilla on alhainen mineralokortikoidiaktiivisuus. Kliinisessä käytännössä käytetyillä glukokortikoideilla on tiettyjä eroja tärkeimpien terapeuttisten vaikutusten voimakkuudessa, farmakokinetiikassa ja sivuvaikutusten kirjossa, mikä on otettava huomioon määrättäessä.

Glukokortikoideja käytetään anestesiologiassa ja elvytyksessä seuraavissa tiloissa: hypotensio massiivisen verenvuodon ja sen uusiutumisen aikana; hypotensio akuutin sydän- ja verisuoniperäisen vajaatoiminnan aikana;

• traumaattinen, verenvuotoinen
• tarttuva toksinen sokki;
• allerginen tai anafylaktinen reaktio (Quincken turvotus, akuutti urtikaria, astmaatikko, akuutit toksiset-allergiset reaktiot jne.);
• allergiset reaktiot narkoottisille kipulääkkeille tai muille farmakologisille lääkkeille;
• akuutti lisämunuaisten vajaatoiminta.

Hätätilanteessa, kuten sokin, allergisten reaktioiden ja myrkytyksen yhteydessä, glukokortikoideja annetaan laskimoon. Anto voi olla kerta-annos tai toistuva useiden päivien aikana.

Glukokortikoidien käytön pääasiallinen indikaatio anestesian aikana ja varhaisessa leikkauksen jälkeisessä vaiheessa on systolisen verenpaineen lasku alle 80 mmHg:n, mikä voidaan havaita monissa patologisissa tiloissa. GCS:n laskimonsisäinen anto anestesian induktion ja sen ylläpidon aikana mahdollistaa hemodynamiikan nopean vakautumisen monimutkaisen hoidon taustalla 10 minuutin kuluessa alkuperäisen annoksen antamisesta.

Yleensä leikkauksen aikana glukokortikoideja käytetään laajalla annosalueella: 20-100 mg prednisolonin annoksina muunnettuna. Samalla niiden käytön tehokkuus monimutkaisessa hoidossa voi nousta 96 prosenttiin. Vain harvoissa tapauksissa lääkkeet ovat tehottomia. Useimmiten hemodynaamisen vaikutuksen puuttuminen havaitaan potilailla, joilla verenpaine laskee paikallispuudutteen (esimerkiksi trimekaiinin) käyttöönoton seurauksena. Vaikutusta ei ole havaittu glukokortikoidien kerta-annoksilla potilailla, joilla on vaikea myrkytys, jos sen lähde on edelleen olemassa, sekä harvinaisissa tapauksissa, joissa elimistö on aluksi resistentti lääkkeille.

Vakavissa verenkiertohäiriöissä glukokortikoidien terapeuttinen vaikutus toteutuu lisääntyneen kudosperfuusion, lisääntyneen laskimovirtauksen, perifeerisen vastuksen ja verenkierron normalisoitumisen, solu- ja lysosomaalisten kalvojen stabiloitumisen ja muiden vaikutusten kautta. Huolimatta glukokortikoidien perinteisestä käytöstä erilaisissa sokkityypeissä, niiden tehokkuus näissä tiloissa on edelleen todistamatta. Tämä johtuu siitä, että on monimutkaista ottaa huomioon kaikki ne tekijät, jotka vaikuttavat sokkitilan kehittymiseen ja hoidon tehokkuuteen. Glukokortikoidien käyttö näissä tiloissa tulisi suorittaa yhdessä kaikkien farmakologisten oireenmukaisten hoitojen kanssa komplikaatioiden korjaamiseksi.

Glukokortikoideja käytetään laajalti kirurgisten toimenpiteiden anestesian aikana ilmenevien allergisten reaktioiden hoidossa. Vaikeissa allergiaoireissa riittävien glukokortikoidiannosten laskimonsisäinen anto on suppressoiva. Glukokortikoidien vaikutuksen alkaminen allergisissa sairauksissa viivästyy. Esimerkiksi hydrokortisonin tärkeimmät biologiset vaikutukset kehittyvät vasta 2–8 tuntia sen antamisen jälkeen. Siksi potilaille, joilla on vakavia allergisia reaktioita, on annettava välittömästi adrenaliinia bronkospasmin välttämiseksi.

Glukokortikoideilla on voimakas vaikutus lisämunuaisten vajaatoimintaan, joka kehittyi ennen leikkausta ja sen aikana. Korvaushoitona käytetään hydrokortisonia, kortisonia ja prednisolonia.

Pitkävaikutteisen kortikosteroidin lyhytaikaista antoa käytetään hengitysvaikeusoireyhtymän ehkäisyyn ennenaikaisilla imeväisillä, mikä vähentää kuoleman ja komplikaatioiden riskiä tästä sairaudesta 40–50 %.

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Glukokortikoidit ovat hormonaalisia aineita, joiden pääasiallinen vaikutus toteutuu solun tumarakenteiden tasolla ja koostuu tiettyjen geenien ilmentymisen säätelystä. Glukokortikoidit ovat vuorovaikutuksessa kohdesolujen spesifisten proteiinireseptorien kanssa solun sytoplasmassa (sytosoliset reseptorit). Tuloksena oleva hormoni-reseptorikompleksi siirtyy tumaan, jossa se sitoutuu aktivoiviin molekyyleihin ja geenien herkkään osaan. Tämän seurauksena geenien transkriptioprosessit aktivoituvat soluissa (genominen vaikutus) ja sen seurauksena tulehdusta estävien proteiinien muodostumisnopeus kasvaa: lipokortiini-1 (anneksiini-1), IL-10, IL-1-reseptorin antagonisti, tumatekijä CARR:n estäjä, neutraali endopeptidaasi ja jotkut muut. Steroidihormonien vaikutus ei ilmene välittömästi, vaan tietyn ajan (useiden tuntien) kuluttua, joka on välttämätön geenien ilmentymiselle ja sitä seuraavalle spesifisen proteiinin synteesille. Monet glukokortikoidien vaikutuksista ilmenevät kuitenkin niin nopeasti, että ne voidaan selittää vain geenien transkription stimulaatiolla ja johtuvat todennäköisesti glukokortikoidien ekstragenomisista vaikutuksista.

Glukokortikoidien ekstragenominen vaikutus koostuu vuorovaikutuksesta transkriptiotekijöiden ja inhiboivien proteiinien kanssa. Jälkimmäiset säätelevät useita immuunivasteeseen ja tulehdukseen osallistuvia geenejä, mukaan lukien sytokiinigeenit (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, tuumorinekroositekijä-a (TNF-a), granulosyytti-makrofagikasvutekijä, eotaksiini, makrofagien tulehdusproteiini, monosyyttien kemotaktinen proteiini jne.), sekä niiden reseptorit, adheesiomolekyylit, proteinaasit jne. Tämän vuorovaikutuksen tuloksena tulehdusta edistävien ja immunomodulatoristen geenien transkriptio estyy.

Tulehdusta estävä, allergiaa estävä ja immunosuppressiivinen vaikutus. Glukokortikoidit estävät monien tulehdusvasteen alkamiselle ja kehittymiselle kriittisten tekijöiden tuotantoa ja siten tukahduttavat elimistön liiallisia reaktioita. GCS:n vaikutus kohdistuu tulehdusvasteen pääasiallisiin osallistujiin: tulehdusvälittäjiin, tulehduksen verisuoni- ja solukomponentteihin. Glukokortikoidit vähentävät prostanoidien ja leukotrieenien tuotantoa, mikä estää lipokortiinin biosynteesin induktiota, joka estää fosfolipaasi A2:ta, sekä COX-2-geenin ilmentymistä. Vaikuttamalla pro- ja anti-inflammatoristen välittäjäaineiden tuotantoon glukokortikoidit stabiloivat lysosomien kalvoja ja vähentävät kapillaarien läpäisevyyttä, mikä selittää niiden voimakkaan vaikutuksen tulehduksen eksudatiiviseen vaiheeseen. Lysosomien kalvojen stabilointi rajoittaa erilaisten proteolyyttisten entsyymien vapautumista lysosomien ulkopuolelle ja estää tuhoisia prosesseja kudoksissa. Leukosyyttien kertyminen tulehdusalueelle vähenee, makrofagien ja fibroblastien aktiivisuus vähenee. Estämällä fibroblastien proliferaatiota ja niiden aktiivisuutta kollageenisynteesiin ja yleisesti skleroottisiin prosesseihin liittyen, glukokortikoidit pystyvät tukahduttamaan tulehduksen proliferatiivisen vaiheen. Basofiilien kypsymisen esto glukokortikoidien vaikutuksesta johtaa välittömien allergiavälittäjien synteesin vähenemiseen. Siten glukokortikoidit pystyvät tukahduttamaan sekä tulehdusreaktion varhaisia että myöhäisiä ilmenemismuotoja ja estämään proliferaatioreaktioita kroonisessa tulehduksessa.

Glukokortikoidien tulehdusta estävä vaikutus on epäspesifinen ja kehittyy vasteena kaikille vahingollisille ärsykkeille: fysikaalisille, kemiallisille, bakteeriperäisille tai patologisille immuunireaktioille, kuten yliherkkyys- tai autoimmuunireaktioille. GCS:n tulehdusta estävän vaikutuksen epäspesifinen luonne tekee siitä sopivan vaikuttamaan lukuisiin patologisiin prosesseihin. Vaikka GCS:n vaikutus ei vaikuta tulehdussairauden taustalla oleviin syihin eikä koskaan paranna sitä, tulehduksen kliinisten ilmentymien tukahduttamisella on suuri kliininen merkitys.

On mahdotonta tehdä selkeää rajaa mekanismien välille, jotka tarjoavat GCS:n tulehdusta estäviä ja immunosuppressiivisia vaikutuksia, koska monilla tekijöillä, mukaan lukien sytokiinit, on tärkeä rooli molempien patologisten prosessien kehittymisessä.

Säätelevien ja efektorisytokiinien tuotannon sekä immunokompetenttien solujen vuorovaikutusta varmistavien molekyylien ilmentymisen häiriintyminen johtaa immuunivasteen säätelyn häiriintymiseen ja sen seurauksena sen epätäydellisyyteen tai täydelliseen estymiseen. Estämällä immuunivasteen eri vaiheita säätelevien sytokiinien tuotantoa glukokortikoidit estävät immuunivasteen yhtä tehokkaasti missä tahansa sen kehitysvaiheessa.

Glukokortikoideilla on suuri kliininen merkitys sellaisten sairauksien hoidossa, jotka johtuvat ei-toivotuista immunologisista reaktioista. Näihin sairauksiin kuuluvat sekä pääasiassa humoraalisen immuniteetin aiheuttamat tilat (kuten urtikaria) että soluvälitteiset immuunimekanismit (kuten siirteen hylkiminen). Vasta-aineiden tuotannon heikkeneminen tapahtuu vain erittäin suurilla glukokortikoidiannoksilla. Tämä vaikutus havaitaan vasta viikon hoidon jälkeen.

Toinen mekanismi, joka selittää glukokortikoidien immunosuppressiivisen vaikutuksen, on endonukleaasien lisääntynyt tuotanto soluissa. Endonukleaasien aktivoituminen on keskeinen tapahtuma apoptoosin eli fysiologisen ohjelmoidun solukuoleman myöhäisissä vaiheissa. Näin ollen GCS:n vaikutuksen suora seuraus on suuren määrän solujen, erityisesti leukosyyttien, kuolema. Glukokortikoidien indusoima apoptoosi vaikuttaa lymfosyytteihin, monosyytteihin, basofiileihin, eosinofiileihin ja syöttösoluihin. Kliinisesti GCS:n apoptoosia aiheuttava vaikutus ilmenee vastaavina sytopenioina. Glukokortikoidien vaikutus neutrofiileihin on päinvastainen, eli näiden lääkkeiden vaikutuksesta neutrofiilien apoptoosi estyy ja niiden verenkierron kesto pitenee, mikä on yksi neutrofilian syistä. Glukokortikoidit kuitenkin aiheuttavat neutrofiilien toiminnallisen aktiivisuuden jyrkän laskun. Esimerkiksi GCS:n vaikutuksesta neutrofiilit menettävät kyvyn poistua verenkierrosta (migraation esto) ja tunkeutua tulehduspesäkkeisiin.

Suoran vuorovaikutuksen vuoksi DNA:n kanssa steroidit indusoivat tai estävät aineenvaihdunnan säätelyyn osallistuvien entsyymien synteesiä, mikä on kortikosteroidien haittavaikutusten pääasiallinen syy. Useimmat aineenvaihduntaan liittyvät haittavaikutukset eivät ilmene välittömästi, vaan vasta pitkäaikaisen kortikosteroidihoidon yhteydessä.

Hiilihydraattien aineenvaihdunta

Yksi kortikosteroidien tärkeimmistä vaikutuksista on niiden glukoneogeneesiä stimuloiva vaikutus. Glukokortikoidit lisäävät glykogeenin ja glukoosin muodostumista maksassa, estävät insuliinin vaikutusta ja vähentävät kalvojen läpäisevyyttä glukoosille perifeerisissä kudoksissa. Tämän seurauksena voi kehittyä hyperglykemiaa ja glukosuriaa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Proteiiniaineenvaihdunta

Glukokortikoidit vähentävät proteiinisynteesiä ja lisäävät sen hajoamista, mikä ilmenee negatiivisena typpitasapainona. Tämä vaikutus on erityisen voimakas lihaskudoksessa, ihossa ja luukudoksessa. Negatiivisen typpitasapainon ilmenemismuotoja ovat painonpudotus, lihasheikkous, ihon ja lihasten surkastuminen, striat ja verenvuodot. Proteiinisynteesin väheneminen on yksi syy regeneratiivisten prosessien viivästymiseen. Lapsilla kudosten, myös luukudoksen, muodostuminen häiriintyy ja kasvu hidastuu.

Lipidiaineenvaihdunta

Glukokortikoidit aiheuttavat rasvan uudelleenjakautumista. Vaikutus rasva-aineenvaihduntaan ilmenee paikallisena lipolyyttisenä vaikutuksena raajoissa, kun taas lipogeneesi indusoituu vartalossa. Tämän seurauksena lääkkeiden systemaattinen käyttö aiheuttaa merkittäviä määriä rasvaa kertymistä kasvoihin, selkäpuolelle ja hartioille, mikä vähentää raajojen rasvakudosta. Glukokortikoidit lisäävät rasvahappojen ja triglyseridien synteesiä, mikä aiheuttaa hyperkolesterolemiaa.

Vesi-suola-aineenvaihdunta

GCS:n pitkäaikainen käyttö johtaa niiden mineralokortikoidiaktiivisuuden ilmenemiseen. Natriumionien takaisinimeytyminen munuaistiehyiden distaalisista osista lisääntyy ja kaliumionien tubuluksinen eritys lisääntyy. Natriumionien kertyminen elimistöön aiheuttaa asteittaista basaalisolusyövän (BCC) kasvua ja verenpaineen nousua. GCS:n mineralokortikoidivaikutukset ovat luonnollisempia luonnollisissa GCS:ssä - kortisonissa ja hydrokortisonissa - ja vähäisemmässä määrin puolisynteettisessä GCS:ssä.

Glukokortikoidit aiheuttavat elimistössä negatiivisen kalsiumtasapainon, mikä vähentää kalsiumin imeytymistä ruoansulatuskanavasta ja lisää sen erittymistä munuaisten kautta, mikä voi aiheuttaa hypokalsemiaa ja hyperkalsiuriaa. Pitkäaikaisessa käytössä kalsiumin aineenvaihdunnan häiriöt yhdessä proteiinimatriisin hajoamisen kanssa johtavat osteoporoosin kehittymiseen.

Veren muodostuneet elementit

Glukokortikoidit vähentävät eosinofiilien, monosyyttien ja lymfosyyttien määrää veressä. Samalla punasolujen, retikulosyyttien, neutrofiilien ja trombosyyttien pitoisuus kasvaa. Useimmat näistä muutoksista havaitaan jo yhden kortikosteroidiannoksen ottamisen jälkeen, ja maksimaalinen vaikutus saavutetaan 4–6 tunnin kuluttua. Alkuperäinen tila palautuu 24 tunnin kuluttua. Pitkäaikaisessa kortikosteroidihoidossa verenkuvan muutokset säilyvät 1–4 viikkoa.

Palauteperiaatteen mukaan glukokortikoidit lamaavat hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmää (HPAS), minkä seurauksena ACTH:n tuotanto vähenee. Tästä johtuva lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta voi ilmetä glukokortikoidihoidon äkillisen lopettamisen yhteydessä. Lisämunuaisten vajaatoiminnan riski kasvaa merkittävästi, jos glukokortikoideja käytetään säännöllisesti yli kahden viikon ajan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Stressiä lievittävä vaikutus

Glukokortikoidit ovat sopeutumishormoneja, jotka lisäävät kehon stressinsietokykyä. Vakavan stressin aikana kortisolin tuotanto lisääntyy merkittävästi (vähintään 10-kertaisesti). On näyttöä yhteydestä immuunijärjestelmän ja HPA-akselin välillä. Nämä vuorovaikutukset voivat edustaa ainakin yhtä glukokortikoidien stressiä lievittävän vaikutuksen mekanismeista. On osoitettu, että HPA-akselin toimintaa säätelevät monet sytokiinit (IL-1, -2, -6, tuumorinekroositekijä TNF-a). Kaikilla niillä on stimuloiva vaikutus. Monilla on laaja vaikutuskirjo. Esimerkiksi IL-1 stimuloi kortikotropiinia vapauttavan hormonin vapautumista hypotalamuksen hermosoluista, vaikuttaa suoraan aivolisäkkeeseen (lisää ACTH:n vapautumista) ja lisämunuaisiin (lisää glukokortikoidien vapautumista). Samalla glukokortikoidit kykenevät estämään monia immuunijärjestelmän yhteyksiä, kuten sytokiinien tuotantoa. Siten HPA-akselilla ja immuunijärjestelmällä on kaksisuuntainen kommunikaatio stressin aikana, ja nämä vuorovaikutukset ovat todennäköisesti tärkeitä homeostaasin ylläpitämisessä ja kehon suojaamisessa laajan tulehdusvasteen mahdollisesti hengenvaarallisilta seurauksilta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Salliva toiminta

Glukokortikoidit voivat vaikuttaa muiden hormonien toimintaan ja voimistaa niiden vaikutuksia merkittävästi. Tätä glukokortikoidien vaikutusta muiden säätelyhormonien vaikutuksiin kutsutaan permissiiviseksi, ja se heijastaa kortikosteroidien aiheuttamia proteiinisynteesin muutoksia, jotka muuttavat kudosten vastetta tiettyihin ärsykkeisiin.

Pienet glukokortikoidiannokset siis aiheuttavat merkittävää katekoliamiinien lipolyyttisen vaikutuksen voimistumista. Glukokortikoidit lisäävät myös adrenoreseptorien herkkyyttä katekoliamiineille ja tehostavat angiotensiini II:n verenpainetta nostavaa vaikutusta. Tämän vuoksi glukokortikoideilla uskotaan olevan tonisoiva vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään. Tämän seurauksena verisuonten sävy normalisoituu, sydänlihaksen supistuvuus lisääntyy ja kapillaarien läpäisevyys vähenee. Sitä vastoin luonnollisen kortikosteroidien riittämättömälle tuotannolle on ominaista alhainen iskutilavuus (SV), valtimoiden laajeneminen ja heikko vaste adrenaliinille.

On osoitettu, että glukokortikoidit tehostavat katekoliamiinien keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta palauttaen beeta-adrenergisten reseptorien herkkyyden niille, mikä liittyy adrenergisten reseptorien biosynteesin lisääntymiseen verisuonten seinämässä.

Farmakokinetiikka

Glukokortikoidit ovat pieniä lipofiilisiä molekyylejä, jotka läpäisevät helposti soluesteet yksinkertaisen diffuusion avulla. Suun kautta otettuna glukokortikoidit imeytyvät hyvin tyhjäsuolen yläosasta. Cmax veressä saavutetaan 0,5–1,5 tunnissa. Vaikutuksen kehittymisnopeus ja kortikosteroidien vaikutuksen kesto riippuvat lääkkeen annosmuodosta, liukoisuudesta ja metabolianopeudesta.

Glukokortikoideja valmistetaan monissa eri annosmuodoissa. Injektiomuotojen ominaisuudet määräytyvät sekä itse glukokortikoidin että siihen sitoutuneen esterin ominaisuuksien perusteella. Sukkinaatit, hemisukkinaatit ja fosfaatit ovat vesiliukoisia ja niillä on nopea, mutta suhteellisen lyhytaikainen vaikutus. Niitä voidaan antaa lihakseen ja laskimoon. Asetaatit ja asetonidit ovat hienokiteisiä suspensioita, ne eivät liukene veteen ja imeytyvät hitaasti useiden tuntien aikana. Veteen liukenemattomat esterit on tarkoitettu annettavaksi nivelonteloon ja nivelpusseihin. Niiden vaikutus saavuttaa maksiminsa 4–8 päivän kuluttua ja kestää jopa 4 viikkoa.

Veressä glukokortikoidit muodostavat komplekseja plasman proteiinien - albumiinin ja transkortiinin - kanssa. Jos luonnolliset glukokortikoidit sitoutuvat transkortiiniin 90-prosenttisesti ja albumiineihin 10-prosenttisesti, synteettiset glukokortikoidit, prednisolonia lukuun ottamatta, sitoutuvat pääasiassa albumiiniin (noin 60 %) ja noin 40 % kiertää vapaassa muodossa. Vapaita glukokortikoideja kertyy punasoluihin ja leukosyytteihin 25–35-prosenttisesti.

Vain proteiineihin sitoutumattomat glukokortikoidit ovat biologisesti aktiivisia. Ne läpäisevät helposti limakalvot ja histohematoottiset esteet, mukaan lukien veri-aivo- ja istukkaesteet, ja poistuvat nopeasti plasmasta.

Glukokortikoidien metabolia tapahtuu pääasiassa maksassa, osittain munuaisissa ja muissa kudoksissa. Maksassa glukokortikoidit hydroksyloituvat ja konjugoituvat glukuronidiin tai sulfaattiin. Luonnolliset steroidit kortisoni ja prednisoni saavuttavat farmakologisen aktiivisuuden vasta metaboloituttuaan maksassa hydrokortisoniksi ja prednisoloniksi.

Synteettisten kortikosteroidien metabolia maksassa pelkistymisen ja konjugaation kautta tapahtuu hitaammin kuin luonnollisten steroidien. Fluorin tai kloorin halogeeni-ionien lisääminen kortikosteroidien rakenteeseen hidastaa lääkkeiden aineenvaihduntaa ja pidentää niiden puoliintumisaikaa (T1/2). Tämän vuoksi fluorattujen kortikosteroidien vaikutus kestää pidempään, mutta samalla ne heikentävät lisämunuaisten kuoren toimintaa enemmän.

Glukokortikoidit erittyvät elimistöstä munuaisten kautta glomerulaarisen suodatuksen kautta inaktiivisina metaboliitteina. Suurin osa kortikosteroideista (85 %) imeytyy takaisin tubuluksiin, ja vain noin 15 % erittyy elimistöstä. Munuaisten vajaatoiminnassa annosta ei muuteta.

Vasta-aiheet

Suhteelliset vasta-aiheet ovat tiloja, jotka kuuluvat itse kortikosteroidihoidon sivuvaikutusten kirjoon. Absoluuttisia vasta-aiheita ei ole, jos glukokortikoidihoidosta odotettu hyöty on suurempi kuin lisääntynyt komplikaatioiden riski. Tämä koskee ensisijaisesti hätätilanteita ja glukokortikoidien lyhytaikaista käyttöä. Suhteelliset vasta-aiheet otetaan huomioon vain pitkäaikaista hoitoa suunniteltaessa. Näitä ovat:

• dekompensoitunut diabetes mellitus;
• mielenterveysongelmien tuottavat oireet; sekä maha- ja pohjukaissuolihaava akuutissa vaiheessa; o vaikea osteoporoosi;
• vaikea valtimoverenpainetauti ja vaikea sydämen vajaatoiminta;
• tuberkuloosin aktiivinen muoto, kuppa; sekä systeemiset mykoosit ja sieni-ihovauriot;
• akuutit virusinfektiot;
• vakavat bakteeriperäiset sairaudet; ja primaarinen glaukooma;
• raskaus.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Siedettävyys ja sivuvaikutukset

Yleisesti ottaen glukokortikoidit ovat hyvin siedettyjä. Sivuvaikutusten todennäköisyys riippuu pitkälti hoidon kestosta ja määrätystä annoksesta. Ne ovat todennäköisempiä glukokortikoidien pitkäaikaisessa (yli 2 viikkoa) annettaessa, erityisesti suurina annoksina. Kuitenkin edes erittäin suuret kortikosteroidiannokset, kun niitä määrätään 1-5 päivän ajan, eivät aiheuta haittavaikutusten kehittymistä. Tämä johtuu siitä, että merkittävä osa glukokortikoidien sivuvaikutuksista on seurausta aineenvaihduntahäiriöistä ja niiden kehittyminen vie enemmän aikaa. Korvaushoitoa pidetään myös turvallisena, koska hoidossa käytetään hyvin pieniä glukokortikoidiannoksia, jotka eivät estä lisämunuaisten toimintaa eivätkä muiden liiallisiin eksogeenisiin glukokortikoideihin liittyvien haittavaikutusten kehittymistä.

Lyhytaikaisen (7–10 päivää) glukokortikoidihoidon äkillinen lopettaminen ei aiheuta akuutin lisämunuaisten vajaatoiminnan kehittymistä, vaikka kortisonisynteesiä jonkin verran heikennetään edelleen. Pidempi glukokortikoidihoito (yli 10–14 päivää) vaatii lääkkeen asteittaista lopettamista.

Kehityksen ajoituksen ja esiintymistiheyden mukaan glukokortikoidien sivuvaikutukset voidaan jakaa seuraaviin:

• hoidon alkuvaiheille ominainen ja olennaisesti väistämätön:
  • unettomuus;
  • emotionaalinen labiilisuus;
  • lisääntynyt ruokahalu ja/tai painonnousu;
• myöhään ja kehittyy vähitellen (luultavasti kumulaation vuoksi):
  • osteoporoosi;
  • kaihi;
  • kasvun hidastuminen;
  • rasvamaksasairaus;
• harvinainen ja arvaamaton:
  • psykoosi;
  • hyvänlaatuinen kallonsisäinen hypertensio;
  • glaukooma;
  • epiduraalinen lipomatoosi;
  • haimatulehdus.
  • Kehitysolosuhteiden mukaan voidaan erottaa seuraavat:
• tyypillistä potilailla, joilla on riskitekijöitä tai muiden lääkkeiden toksisia vaikutuksia:
  • valtimoverenpainetauti;
  • hyperglykemia (jopa diabeteksen kehittymiseen asti);
  • mahahaavaumat ja pohjukaissuolen haavaumat;
  • akne;
• odotettavissa suurilla annoksilla ja pitkän ajan kuluessa:
  • "Cushingin kaltainen" ulkonäkö;
  • hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin toiminnan heikkeneminen;
  • alttius tartuntataudeille;
  • osteonekroosi;
  • myopatia;
  • huono haavan paraneminen.

Pitkäaikaisessa päivittäisessä käytössä pitkän puoliintumisajan omaavat synteettiset glukokortikoidianalogit aiheuttavat sivuvaikutuksia useammin kuin lyhyen tai keskipitkän puoliintumisajan omaavat lääkkeet. Hoidon äkillinen lopettaminen pitkäaikaisen hoidon jälkeen voi johtaa akuuttiin lisämunuaisten vajaatoimintaan, koska lisämunuaisten kuoren kyky syntetisoida kortikosteroideja heikkenee. Lisämunuaisten toiminnan täydellinen palautuminen voi kestää 2 kuukaudesta 1,5 vuoteen.

Kirjallisuudessa on yksittäisiä raportteja mahdollisista allergisista reaktioista glukokortikoidien antamisen yhteydessä. Nämä reaktiot voivat johtua steroidilääkkeiden annosmuotojen aineosista tai mahdollisista yhteisvaikutuksista muiden farmakologisten lääkkeiden kanssa.

Vuorovaikutus

Glukokortikoidit voivat olla yhteisvaikutuksessa monien lääkkeiden kanssa. Valtaosassa tapauksista nämä yhteisvaikutukset ovat kliinisesti merkittäviä vain pitkäaikaisen glukokortikoidihoidon aikana.

Varoitukset

Kilpirauhasen vajaatoimintaa, maksakirroosia tai hypoalbuminemiaa sairastavilla potilailla sekä iäkkäillä ja seniileillä potilailla glukokortikoidien vaikutus voi voimistua.

Glukokortikoidit läpäisevät istukan hyvin. Luonnolliset ja fluoraamattomat valmisteet ovat yleensä turvallisia sikiölle eivätkä johda Cushingin oireyhtymän kohdunsisäiseen kehitykseen eivätkä HPA-akselin suppressioon.

Fluoratut glukokortikoidit voivat aiheuttaa haittavaikutuksia, mukaan lukien epämuodostumia, jos niitä käytetään pitkään. Synnyttäjän, joka on käyttänyt glukokortikoideja viimeiset 1,5–2 vuotta, tulisi lisäksi saada hydrokortisonihemisukkinaattia 100 mg 6 tunnin välein akuutin lisämunuaisten vajaatoiminnan ehkäisemiseksi.

Imetyksen aikana pienet glukokortikoidiannokset, jotka vastaavat 5 mg prednisolonia, eivät ole vaarallisia lapselle, koska glukokortikoidit erittyvät huonosti rintamaitoon. Suuremmat lääkeannokset ja niiden pitkäaikainen käyttö voivat aiheuttaa kasvun hidastumista ja HPA-akselin suppressiota.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]