Monimuotoinen endokriininen neoplastinen oireyhtymä tyyppi I

Multippeli endokriininen neoplastinen oireyhtymä eli MEN tyyppi I (multippeli endokriininen adenomatoosi tyyppi I, Wermerin oireyhtymä) on perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista kasvaimet lisäkilpirauhasissa, haimassa ja aivolisäkkeessä. Kliinisiä oireita ovat hyperparasiitismi ja oireeton hyperkalsemia. Taudin kantajien määrittämiseksi on tarpeen tutkia potilaan genomi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Syyt MEN-tyypin I oireyhtymä

MEN I:n todennäköisimmin aiheuttavat kasvainsuppressorigeenin mutaatiot. Tämä geeni koodaa meniini-nimistä proteiinia, joka säätelee solujen lisääntymistä.

Noin 40 prosentissa MEN I -tapauksista esiintyy kasvaimia kolmessa rauhasessa: lisäkilpirauhasessa, haimassa ja aivolisäkkeessä. Lähes kaikki alla kuvatut kasvainten ja oireiden yhdistelmät ovat mahdollisia. Sekä MEN I -geenimutaatiota että MEN I -kasvainta sairastavalla potilaalla on riski saada kasvain tulevaisuudessa. Sairauden puhkeamisikä vaihtelee 4 vuodesta 81 vuoteen, mutta sairastumishuippu on 20-vuotiailla naisilla ja 30-vuotiailla miehillä. Naiset sairastuvat kaksi kertaa useammin kuin miehet.

[ 7 ], [ 8 ]

Oireet MEN-tyypin I oireyhtymä

Taudin kliininen kuva riippuu vaurioituneista rauhasosista.

Lomakkeet

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Lisäkilpirauhanen

Hyperparatyreoosia esiintyy 90 %:lla tapauksista. Yleisin ilmenemismuoto on oireeton hyperkalsemia: noin 25 %:lla potilaista on munuaiskivitauti tai tubulomedullaarikivitauti. Toisin kuin satunnaiset hyperparatyreoositapaukset, diffuusi hyperplasia tai multippeli adenooma on yleisempää kuin yksittäiset adenoomat.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Haima

Haimasaarekkeiden kasvaimia havaitaan 30–74 %:ssa tämän oireyhtymän tapauksista. Kasvaimet ovat yleensä monikeskuksisia, ja diffuusi hyperplasia tai multippeli adenooma ovat yleisiä. 30 %:ssa tapauksista haimasaarekkeiden kasvaimet ovat pahanlaatuisia ja niillä on taipumus etäpesäkkeisiin. MEN-tyypin I aiheuttamat haimasaarekkeiden pahanlaatuiset kasvaimet ovat useammin hyvänlaatuisia kuin satunnaisesti syntyneet pahanlaatuiset kasvaimet haimasaarekkeissa.

Noin 40 % haiman saarekkeiden kasvaimista on peräisin P-soluista ja ovat insuliinia erittäviä kasvaimia, joille on ominaista jatkuva hypoglykemia. Solukasvaimet ovat yleisempiä alle 40-vuotiailla potilailla. Loput 60 % ovat solunulkoisia elementtejä ja esiintyvät yli 40-vuotiailla. Solunulkoiset kasvaimet ovat todennäköisemmin pahanlaatuisia.

Useimmat haiman saarekekasvaimet erittävät haiman polypeptidiä, jonka kliininen merkitys on tuntematon. Kasvaimet erittävät gastriinia solunulkoisesti (lisääntynyt gastriinin eritys MEN I:ssä on peräisin pohjukaissuolesta). Lisääntynyt gastriinin eritys lisää mahan happamuutta, mikä voi inaktivoida haiman lipaasia ja aiheuttaa ripulia ja steatorreaa. Lisääntynyt gastriinin eritys johtaa myös peptisiin haavaumiin yli 50 %:lla MEN I -oireyhtymää sairastavista potilaista. Haavaumat ovat yleensä useita ja epätyypillisiä, ja merkittävä verenvuoto ja haavauman puhkeaminen ovat yleisiä. Peptinen haava voi olla parantumaton ja monimutkainen. Zollinger-Ellisonin oireyhtymää sairastavista potilaista 20–60 %:lla on MEN I -oireyhtymä.

Solunulkoisissa kasvaimissa voi kehittyä vaikeaa sekretorista ripulia, joka voi aiheuttaa neste- ja elektrolyyttivajetta. Tätä kokonaisuutta, jota kutsutaan vetisen ulosteen, hypokalemian ja aklorhydrian oireyhtymäksi (vetinen uloste, hypokalemia ja aklorhydriaoireyhtymä; haimakolera), on pidetty vasoaktiivisen suoliston polypeptidin aiheuttamana, vaikka muita hormoneja tai eritystä lisääviä aineita (mukaan lukien prostaglandiinit) voi olla osallisena. Solunulkoisissa kasvaimissa havaitaan toisinaan glukagonin, somatostatiinin, kromograniinin tai kalsitoniinin lisääntynyttä eritystä, ACTH:n ektooppista eritystä (mikä aiheuttaa Cushingin oireyhtymää) ja kasvuhormonia vapauttavan hormonin liikatuotantoa (mikä aiheuttaa akromegaliaa).

Aivolisäke

Aivolisäkkeen kasvaimia esiintyy 15–42 %:lla MEN I -oireyhtymää sairastavista potilaista. 25–90 % on prolaktinoomia. Noin 25 % aivolisäkkeen kasvaimista erittää kasvuhormonia tai kasvuhormonia ja prolaktiinia. Potilailla on akromegalia, jonka kliininen kuva on samanlainen kuin satunnaisessa akromegaliassa. Noin 3 % kasvaimista erittää ACTH:ta, mikä aiheuttaa Cushingin oireyhtymän. Loput kasvaimet ovat toimimattomia. Kasvaimen paikallinen laajeneminen voi aiheuttaa näköhäiriöitä, päänsärkyä ja aivolisäkkeen etuosan toimintaa.

Muut oireet

Kilpirauhasen ja lisämunuaisten adenoomia ja adenomatoottista hyperplasiaa havaitaan toisinaan MEN I -oireyhtymää sairastavilla potilailla. Tämän seurauksena hormonien eritys on harvoin heikentynyt, ja tällaisten poikkeavuuksien merkitys on epävarma. Karsinoidikasvaimet, erityisesti alkion etusuolessa syntyvät, ovat harvinaisia. Myös useita ihonalaisia ja viskeraalisia lipoomia voi esiintyä.

Diagnostiikka MEN-tyypin I oireyhtymä

Taudin diagnosoimiseksi käytetään verikokeita hormoneille ja erilaisia tutkimuksia.

Potilailla, joilla on lisäkilpirauhasen, haiman tai aivolisäkkeen kasvaimia, erityisesti niillä, joilla on suvussa endokrinopatiaa, tulisi tehdä kliininen arviointi muiden MEN I -kasvainten varalta. Tällaiseen arviointiin kuuluvat kysymykset peptisen haavataudin, ripulin, munuaiskivien, hypoglykemian ja hypopituitarismin oireista; poikkeavuuksien, naisten galaktorrean sekä akromegalia- ja ihonalaisten lipoomien merkkien tarkistaminen; sekä seerumin kalsiumin, komplisoitumattoman lisäkilpirauhashormonin (PTH), gastriinin ja prolaktiinin mittaaminen.

Jos seulontatestien tulokset viittaavat MEN I -oireyhtymään liittyviin hormonaalisiin poikkeavuuksiin, on tehtävä lisälaboratorio- tai radiologisia tutkimuksia. Haiman kasvainsolujen insuliinineritys diagnosoidaan havaitsemalla paastotilassa oleva hypoglykemia ja kohonneet plasman insuliinipitoisuudet.

Haiman ja pohjukaissuolen solunulkoiset gastriinia erittävät kasvaimet diagnosoidaan kohonneista plasman gastriinipitoisuuksista, kohonneista gastriinipitoisuuksista vasteena kalsium-infuusioon ja gastriinipitoisuuksien paradoksaalisesta noususta sekretiini-infuusion jälkeen. Kohonneet haiman polypeptidin tai gastriinin basaaliset pitoisuudet tai näiden hormonien liioiteltu vaste tavanomaisiin aterioihin voivat olla varhainen merkki haiman osallisuudesta. TT- tai MRI-kuvaus voivat olla hyödyllisiä kasvaimen paikallistamisessa. Koska nämä kasvaimet ovat usein pieniä ja vaikeasti paikannettavia, tulisi käyttää muita kuvantamistutkimuksia (esim. somatostatiinigammakuvaus, endoskooppinen ultraääni, leikkauksen aikainen ultraääni).

Akromegalia diagnosoidaan kohonneina kasvuhormonipitoisuuksina, joita glukoosin antaminen ei vähennä, sekä kohonneina plasman insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1 -pitoisuuksina.

Potilailla, joilla on kaksi tai useampia MEN I -oireyhtymään liittyviä umpierityssairauksia, jotka eivät ole sukua toisilleen (indeksitapaukset), MEN I -oireyhtymägeenin suora DNA-sekvensointi tunnistaa tyypillisen mutaation 80–90 %:ssa tapauksista. Jos indeksitapaus havaitaan, ensimmäisen asteen sukulaisille suositellaan geneettistä tai kliinistä testausta. Vuosittainen kliininen testaus on tarpeen ensimmäisen asteen sukulaisille, joilla on positiivinen kliininen testitulos. Henkilöiden, joilla on vähäisiä oireita ja joille ei ole tehty geneettistä testausta tai joilla indeksitapaustestaus ei paljasta tyypillistä mutaatiota, tulisi tehdä vuosittainen testaus.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Hoito MEN-tyypin I oireyhtymä

Lisäkilpirauhasen ja aivolisäkkeen leesioiden hoito on ensisijaisesti kirurgista. Haiman saarekkeiden kasvaimia on vaikeampi hoitaa, koska leesiot ovat usein pieniä ja vaikeasti paikannettavia, ja leesiossa on usein useita pesäkkeitä. Jos yksittäistä kasvainta ei löydy, täydellinen haimanpoisto voi olla tarpeen insuliinishokin riittäväksi hallitsemiseksi. Diatsoksidi voi olla hyödyllinen lisähoito hypoglykemian hoidossa; streptotsosiini ja muut sytotoksiset lääkkeet voivat parantaa kasvainoireita vähentämällä kasvaintaakkaa.

Gastriinia erittävien solunulkoisten kasvainten hoito on monimutkaista. Kasvain on pyrittävä paikallistamaan ja poistamaan. Jos paikantaminen ei ole mahdollista, protonipumpun estäjä usein helpottaa haavauman kulkua. Näiden lääkkeiden saatavuuden ansiosta gastrektomian tarve on erittäin harvinainen.

Oktreotidi, somatostatiinianalogi, voi estää hormonien eritystä haimasyövistä, jotka eivät eritä gastriinia, ja se on hyvin siedetty, erityisesti pitkävaikutteisena valmisteena neljän viikon välein annettuna. Metastaattisten haimasyöpien palliatiiviseen hoitoon kuuluvat maksavaltimon embolisaatio ja interferoni a (yhdessä oktreotidin kanssa).