Asetyloitu selluloosa: uusi prebiootti painonnousua vastaan mikrobiotan kautta

RIKENin tutkijat ovat yhteistyössä Tokion yliopiston ja Kioton yliopiston ryhmien kanssa, joita johtaa tohtori Tadashi Takeuchi, julkaisseet Cell Metabolism -lehdessä ensimmäisen kattavan arvion asetyloidusta selluloosasta (AceCel) prebioottina, joka voi merkittävästi rajoittaa hiirten painonnousua moduloimalla suoliston mikrobistoa ja ravintoaineiden aineenvaihduntaa.

Miksi AceCel?

Perinteiset prebiootit (inuliini, oligofruktoosi) ravitsevat laajaa bakteerikantaa, mutta eivät selektiivisesti. AceCel on selluloosaa, jossa asetyylisubstituentit ovat kovalenttisesti kiinnittyneet 1/3:aan hydroksyyliryhmistä, mikä luo substraatin vain tietyille hermeneuttisille bakteereille, pääasiassa Bacteroides thetaiotaomicronille, joka kykenee katkaisemaan asetyloituja sidoksia.

Kokeellinen suunnittelu

1. Ruokavalion koostumus: 60 % rasvaa sisältävällä ruokavaliolla (DIO-malli) oleville hiirille annettiin joko 5 % AceCeliä, ekvimolaarista käsittelemätöntä selluloosatäyteainetta tai ei lisäaineita.
2. Painon ja aineenvaihdunnan seuranta: painoa, syömiskäyttäytymistä, OGTT-arvoja ja insuliiniresistenssimittauksia seurattiin 8 viikon ajan.
3. Mikrobiota: ulosteiden 16S rRNA -sekvensointi 2, 4 ja 8 viikon kohdalla.
4. Mekanismi: Mikrobiotasta riistettyihin gnotobioottisiin hiiriin kolonisoitiin sitten B. thetaiotaomicron, AceCelin kanssa ja ilman.
5. Maksan ja suoliston metabolomiikka ja transkriptomiikka: lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFA), asetaatin ja hiilihydraatti- ja lipidiaineenvaihduntaan osallistuvien keskeisten geenien transkriptien mittaus.

Keskeiset tulokset

• Painonnousun rajoittaminen: Kahdeksan viikon aikana AceCel-ruoan saaneilla hiirillä oli vain 8 % painostaan lihomista, kun kontrolliryhmällä luku oli 30 % ja tavallisella selluloosalla 28 %.
• Glykeemisen profiilin paraneminen: AUC pieneni 25 % (p<0,01), HOMA-IR laski 30 % (p<0,05).
• Mikrobiota:
  • AceCel indusoi 10-kertaisen lisääntymisen B. thetaiotaomicronin määrässä viikkoon 4 mennessä ja esti Firmicutes-bakteerien kasvua.
  • Gnotobioottiset kokeet vahvistivat, että ilman B. thetaiotaomicronia AceCelin vaikutus menetetään, mikä korostaa tämän lajin kriittistä roolia.

• SCFA ja asetaattianioni:

  • Ulosteen asetaattipitoisuudet nousivat 40 % (p<0,01), mutta systeemiset pitoisuudet laskivat, mikä viittaa lisääntyneeseen bakteerien kertymiseen.

• Maksan aineenvaihdunta:

  • Transkriptomiikka osoitti Gck- ja Pklr-entsyymien (glykolyyttiset entsyymit) ilmentymisen vähenemistä ja Cpt1a- ja Ppara-entsyymien (rasvojen β-oksidaatio) lisääntymistä.
  • Maksan lipidiprofiilille oli ominaista triglyseridien 35 %:n lasku (p < 0,05).

”AceCel esittelee uuden tavan paitsi ruokkia mikrobistoa, myös saada se 'varastamaan' hiilihydraatteja isännältä ja siten ohjaamaan energiatasapainoa uudelleen”, kommentoi tohtori Takeuchi.

Turvallisuus ja tulevaisuudennäkymät

• Kokeelliset tiedot eivät paljastaneet tulehdusvastetta suolistossa tai maksassa eivätkä muuttaneet elinten toimintaparametreja (ALAT, ASAT).
• Seuraavat vaiheet: kliiniset tutkimukset ihmisillä siedettävyyden, mikrobiotaan kohdistuvien vaikutusten ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan arvioimiseksi.
• Valmistuksen optimointi: asetylaatiotaso, fraktiokoko ja yhdistelmä probioottien kanssa ( B. thetaiotaomikronin kulutus?) ovat lisätutkimusten kohteena.

Artikkelissa kirjoittajat esittävät useita keskeisiä huomioita:

• Mekanismin selektiivisyys
  ”AceCelillä on ainutlaatuinen prebioottinen vaikutus: sen sijaan, että se ruokkisi laajaa mikrobiryhmää, se valitsee tietyn Bacteroides thetaiotaomicron -kannan ja ohjaa hiilihydraatit isännästä mikrobien aineenvaihduntaan”, toteaa tutkimuksen vanhempi kirjoittaja, tohtori Tadashi Takeuchi.

• Mikrobiotan rooli 'kilpailijana'
  ”Gnotobioottiset kokeemme osoittivat selvästi, että ilman B. thetaiotaomicronia AceCel ei toimi. Tämä korostaa sitä, että prebiootit voivat toimia lisäämällä kilpailua ravintoaineista suolistossa”, selittää tutkimuksen toinen kirjoittaja, tohtori Ikeda.

• Potentiaali ihmisille
  ”Vaikka näemme voimakkaan vaikutuksen hiirillä, on tärkeää testata AceCelin siedettävyyttä ja metabolista dynamiikkaa ihmisillä”, sanoo tohtori Sato. ”Seuraaviin kliinisiin kokeisiin tulisi sisältyä potilaiden mikrobiston ja metabolomiikan perusteellinen analyysi.”

• Turvallisuus
  ”Prekliinisissä malleissamme ei havaittu merkkejä tulehduksesta tai kudosvaurioista suolistossa tai maksassa, mikä antaa perustelut siirtyä eteenpäin ihmiskokeisiin”, lisää tohtori Nakamoto.

Nämä kommentit korostavat, että AceCel on lupaava seuraavan sukupolven prebiootti, mutta sen kliininen soveltaminen vaatii huolellista turvallisuuden ja vaikutusmekanismien arviointia ihmisillä.

AceCel tasoittaa tietä uuden sukupolven prebiooteille, jotka toimivat paitsi stimuloimalla hyödyllisiä bakteereja myös sitomalla kilpailevasti ravintoaineita. Tämä avaa mahdollisuuksia täsmämikrobi-ravinneterapiaan lihavuuden ja metabolisen oireyhtymän hoidossa.