Diabeteksen tulkitseminen: miten suolistomikrobisto vaikuttaa tautiriskiin.

Nature Medicine -lehdessä julkaistussa äskettäisessä tutkimuksessa tiedemiesryhmä tarkasteli yli 8 000 metagenomisekvenssiä ihmisiltä, joilla oli prediabetes, tyypin 2 diabetes ja normaali glykeeminen tila, selvittääkseen, miten alatyyppi- ja kantakohtaiset mikrobien ominaisuudet ja toiminnot vaikuttavat tyypin 2 diabeteksen patologisiin mekanismeihin.

Tyypin 2 diabetes on nopeasti kasvava maailmanlaajuinen terveysongelma, joka vaikuttaa yli 500 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti. Haiman β-solujen massa ja toiminta vähenevät ajan myötä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, ja insuliiniresistenssiin liittyy usein lievää systeemistä tulehdusta.

On näyttöä siitä, että suoliston mikrobiomilla on ratkaiseva rooli ihmisen aineenvaihdunnassa ja terveydessä, ja se on usein vuorovaikutuksessa geneettisten ja ympäristötekijöiden kanssa. Tutkimukset ovat myös tunnistaneet selkeitä suoliston mikrobien piirteitä, jotka liittyvät tyypin 2 diabetekseen.

Monet näistä tutkimuksista tehtiin kuitenkin pienillä otoksilla tai niissä ei otettu huomioon sellaisia tekijöitä kuin lihavuus tai metformiinin käyttö.

Alatyyppi- ja kantakohtaisten suoliston mikrobiomin toimintojen roolin ymmärtäminen molekyylitasolla tyypin 2 diabeteksen patofysiologiassa edellyttää standardoitua dataa suuresta populaatiosta.

Tässä tutkimuksessa tutkijat analysoivat metagenomiikkadataa kymmeneltä eurooppalaiselta, yhdysvaltalaiselta ja kiinalaiselta henkilöryhmältä, joilla oli normaali glykeeminen tila, esidiabetes tai tyypin 2 diabetes. Tavoitteena oli selvittää suoliston mikrobiotan kantakohtaisia toimintoja ja molekyylitason ominaisuuksia, jotka mekanistisesti vaikuttavat tyypin 2 diabeteksen patologiaan.

Vaikka aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet tiettyjä mikrobilajeja ja mikrobiyhteisöjä, jotka lisäävät tyypin 2 diabeteksen metabolista riskiä, niissä ei ole otettu huomioon sitä tosiasiaa, että mikrobin patogeneettiset mekanismit ovat kantakohtaisia. Esimerkiksi Escherichia colin K12-kanta on vaaraton, kun taas O157-kanta on patogeeninen.

Tutkijat saivat yli 8 000 metagenomisekvensointitietoa kuudesta julkaistusta ja neljästä uudesta aineistosta, jotka kattoivat kymmenen eri glykeemisen tilan omaavien ihmisten kohorttia.

Kohorttien fenotyyppiset tiedot ja metagenomiset sekvenssit käsiteltiin ensin standardointia varten, ja lopullinen tutkimuspopulaatio koostui 1 851 tyypin 2 diabetesta sairastavasta potilaasta, 2 770 esidiabetesta sairastavasta henkilöstä ja 2 277 normaalin glykeemisen tilan omaavasta osallistujasta.

Aineisto yhdenmukaistettiin American Diabetes Associationin diagnostisilla kriteereillä, joihin kuuluvat oraalinen glukoosinsietokoe, plasman paastoglukoosipitoisuudet, lääkkeiden käyttö ja riskitekijät, kuten painoindeksi, sekä tulehdus- ja aineenvaihduntatekijöiden laboratoriotestit.

Ensin arvioitiin tyypin 2 diabeteksen tilan ja suoliston mikrobiomin yleisen kokoonpanon välistä yhteyttä. Regressiomalleja käytettiin sitten lajikohtaisten mikrobiominaisuuksien jakauman erojen tunnistamiseen ryhmien välillä glykeemisen tilan mukaan.

Tutkijat tekivät myös kohorttikohtaisia meta-analyysejä selvittääkseen yhteyttä yhteisötason mikrobitoiminnan, kuten entsyymien ja biokemiallisten reittien, ja tyypin 2 diabeteksen välillä.

Lisäksi tehtiin herkkiä analyysejä sen varmistamiseksi, että tyypin 2 diabetekseen liittyvät tunnistetut mikrobien ominaisuudet eivät johtuneet osittain liitännäissairauksista.

Tutkimuksessa tunnistettiin 19 fylogeneettisesti erilaista lajia tyypin 2 diabeetikkojen dysbioosissa. Tyypin 2 diabeetikkojen suoliston mikrobiomissa havaittiin suurempi Clostridium bolteae -bakteerin määrä ja pienempi Butyrivibrio crossotus -bakteerin määrä.

Lisäksi tämän dysbioosin aiheuttamat mikrobiyhteisön tasolla tapahtuvat toiminnalliset muutokset on yhdistetty glukoosiaineenvaihdunnan häiriöihin ja tyypin 2 diabeteksen patologiaan.

Muita tyypin 2 diabetekseen liittyviä reittejä, jotka liittyivät toiminnallisiin muutoksiin mikrobiyhteisön tasolla, olivat butyraatin käymisen väheneminen ja bakteerien immunogeenisten rakenneosien lisääntynyt synteesi.

Kun analyysit ratkaistiin tiettyjen bakteerikantojen osalta, tutkimuksessa havaittiin myös, että tyypin 2 diabeteksen patologian ja suoliston mikrobiomin väliset yhteydet osoittivat heterogeenisyyttä lajien välillä.

Kantakohtaiset toiminnot, kuten horisontaalinen geeninsiirto, haaraketjuisten aminohappojen biosynteesi sekä tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin liittyvät toiminnot, vaikuttivat merkittävästi tähän heterogeenisyyteen.

Yksilöiden väliset vaihtelut tyypin 2 diabeteksen riskissä liittyivät myös lajinsisäiseen monimuotoisuuteen 27 suolistomikrobiotalajin osalta, mukaan lukien Eubacterium rectalen, jolla havaittiin kantaspesifisyyttä populaatiotasolla.

Kaiken kaikkiaan tutkimus osoitti, että suoliston mikrobiomin dysbioosilla on toiminnallinen rooli tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä ja se on suoraan osallisena mekanismeissa, kuten glukoosiaineenvaihdunnassa ja butyraattikäymisessä.

Lisäksi tulokset osoittivat, että kantaspesifiset toiminnot liittyvät heterogeenisesti tyypin 2 diabeteksen patologiaan, mikä tarjoaa uusia näkemyksiä mekanismeista, joiden kautta suoliston mikrobiomi liittyy tyypin 2 diabetekseen.