Dopamiinihoito vähentää Alzheimerin taudin oireita

Japanilaisen RIKEN Brain Centerin (CBS) Takaomi Saido ja hänen tiiminsä ovat löytäneet uuden tavan torjua Alzheimerin tautia. Hiirimallia käyttäen tutkijat havaitsivat, että dopamiinihoito voi lievittää aivojen fyysisiä oireita ja parantaa muistia.

Science Signaling -lehdessä julkaistu tutkimus tarkastelee dopamiinin roolia neprilysiinin tuotannon stimuloinnissa. Prilysiini on entsyymi, joka voi hajottaa aivoissa haitallisia plakkeja, jotka ovat Alzheimerin taudin tunnusmerkki. Jos samanlaisia tuloksia saadaan ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, se voi johtaa uuteen tapaan hoitaa tautia.

Kovettuneiden plakkien muodostuminen hermosolujen ympärille on yksi Alzheimerin taudin varhaisimmista oireista, ja se alkaa usein vuosikymmeniä ennen käytösoireiden, kuten muistinmenetyksen, ilmenemistä. Nämä plakit muodostuvat beeta-amyloidipeptidin paloista, jotka kertyvät ajan myötä.

Uudessa tutkimuksessa Saidon tiimi RIKEN CBS:ssä keskittyy neprilysiini-entsyymiin, koska aiemmat kokeet ovat osoittaneet, että geneettinen manipulointi, joka lisää neprilysiinin tuotantoa aivoissa – prosessi, jota kutsutaan tehostamiseksi – johtaa vähempiin beeta-amyloidiplakkeihin ja parempaan muistiin hiirillä.

Vaikka hiirten geneettinen manipulointi neprilysiinin tuottamiseksi on hyödyllistä kokeellisissa olosuhteissa, ihmisten hoitamiseksi on löydettävä tapa tehdä se lääkkein. Neprilysiini-pillerit tai -injektiot eivät ole hyväksyttäviä, koska entsyymi ei pääse aivoihin verenkierrosta.

Uuden tutkimuksen ensimmäinen vaihe oli seuloa huolellisesti useita molekyylejä sen määrittämiseksi, mitkä niistä voisivat luonnollisesti lisätä neprilysiinipitoisuuksia aivojen oikeissa osissa. Tiimin aiempi tutkimus oli rajannut haun hypotalamuksen tuottamiin hormoneihin, ja he havaitsivat, että dopamiinin antaminen maljassa viljeltyihin aivosoluihin johti neprilysiinipitoisuuksien nousuun ja vapaiden beeta-amyloidien pitoisuuksien laskuun.

DREADD-järjestelmää käyttämällä he lisäsivät pieniä suunnittelijahuumeita dopamiinia tuottaviin neuroneihin hiiren aivojen ventral tegmental -alueella. Lisäämällä sopivaa suunnittelijahuumetta hiirten ruokaan tutkijat pystyivät aktivoimaan näitä neuroneja, ja vain näitä neuroneja, hiirten aivoissa johdonmukaisesti.

Kuten maljassa, aktivointi johti neprilysiinin pitoisuuksien nousuun ja vapaan beeta-amyloidin pitoisuuksien laskuun, mutta vain hiirten aivojen etuosassa. Mutta voisiko hoito poistaa plakit? Kyllä.

Tutkijat toistivat kokeen käyttämällä erityistä Alzheimerin taudin hiirimallia, jossa hiirille kehittyy beeta-amyloidiplakkeja. Kahdeksan viikon krooninen hoito johti merkittävään plakkien määrän vähenemiseen näiden hiirten prefrontaalisessa aivokuoressa.

DREADD-järjestelmä on järjestelmä tiettyjen hermosolujen tarkkaan manipulointiin. Mutta se ei ole kovin hyödyllinen kliinisissä olosuhteissa ihmisille.

Viimeisissä kokeissa testattiin L-DOPA-hoidon vaikutuksia. L-DOPA on dopamiinin esiastemolekyyli, jota käytetään usein Parkinsonin taudin hoidossa, koska se voi päästä verestä aivoihin, missä se sitten muuttuu dopamiiniksi.

Mallihiirten käsittely L-DOPAlla johti neprilysiinin pitoisuuksien nousuun ja beeta-amyloidiplakkien määrän vähenemiseen sekä aivojen etu- että takaosassa. Kolmen kuukauden ajan L-DOPAlla hoidetut mallihiiret suoriutuivat myös muistitesteissä paremmin kuin hoitamattomat mallihiiret.

Testit ovat osoittaneet, että neprilysiinin pitoisuudet laskevat luonnollisesti iän myötä normaaleilla hiirillä, erityisesti aivojen etuosassa, mikä saattaa tehdä siitä hyvän biomarkkerin Alzheimerin taudin prekliiniseen diagnosointiin tai lisääntyneen riskin omaavien henkilöiden diagnosointiin. Se, miten dopamiini aiheuttaa neprilysiinin pitoisuuksien nousua, on edelleen tuntematonta, ja se on Saidon ryhmän seuraava tutkimuskohde.

"Osoitimme, että L-DOPA-hoito voi auttaa vähentämään haitallisia beeta-amyloidiplakkeja ja parantamaan muistin toimintaa Alzheimerin tautia sairastavilla hiirimalleilla", selittää tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja Watamura Naoto.

"L-DOPA-hoidolla tiedetään kuitenkin olevan vakavia sivuvaikutuksia Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Seuraava askel on siis tutkia, miten dopamiini säätelee neprilysiiniä aivoissa, minkä pitäisi johtaa uuden ennaltaehkäisevän lähestymistavan kehittämiseen, joka voitaisiin aloittaa Alzheimerin taudin prekliinisessä vaiheessa."