Miten epänormaalit neutrofiilit auttavat keuhkosyöpää leviämään?

Keuhkosyöpä on edelleen johtava maailmanlaajuinen terveysongelma ja aiheuttaa suurimman määrän syöpään liittyviä kuolemia maailmanlaajuisesti. Sen kehityksessä on keskeistä kasvaimen mikroympäristö, johon kuuluu monimutkaisia vuorovaikutuksia immuunisolujen, kuten neutrofiilien, kanssa. Neutrofiilejä pidettiin alun perin hyödyllisinä niiden kasvaimia estävän vaikutuksen vuoksi syövän varhaisvaiheissa, mutta nyt ymmärretään, että niillä on kaksoisrooli, joka voi edistää syövän etäpesäkkeiden muodostumista kasvainympäristön vaikutuksesta.

Xuzhoun lääketieteellisen yliopiston uraauurtava tutkimus, joka on julkaistu Cancer Biology & Medicine -lehdessä, paljastaa uuden mekanismin, jolla neutrofiilit kiihdyttävät keuhkosyövän etenemistä. Tutkimus korostaa neutrofiilien – tyypillisesti tulehduksen ensimmäisten reagoijien – keskeistä tehtävää, sillä ne omaksuvat kasvaimia edistäviä rooleja syövän mikroympäristössä, mikä vaikuttaa merkittävästisyövän etäpesäkkeiden dynamiikkaan.

Tutkimuksessa tarkastellaan PARP-1/Alox5/MMP9-akselin roolia keuhkosyöpään liittyvän neutrofiilien aktivaation säätelyssä ja siten keuhkosyövän etenemisen edistämisessä. Keuhkosyöpäsolujen aktivoimina neutrofiilit ovat vuorovaikutuksessa PARP-1:n kanssa, joka puolestaan toimii yhteistyössä toisen proteiinin, ALOX5:n, kanssa. Tämä vuorovaikutus on tärkeä, koska se lisää MMP-9:n tuotantoa. MMP-9 on entsyymi, joka on elintärkeä kudosrakenteiden hajottamisessa ja syövän leviämisen ja etäpesäkkeiden muodostumisen edistämisessä.

Tutkimuksessa tarkastellaan neutrofiilien tunkeutumista keuhkosyöpäkudokseen immunohistokemian kaltaisten tekniikoiden avulla ja analysoidaan niiden vaikutuksia keuhkosyöpäsolujen käyttäytymiseen in vitro -määrityksillä. Geeniekspression alasäätely ja PARP-1:n farmakologinen esto selvittävät edelleen sen roolia tässä prosessissa.

Hiirimalleissa vahvistetut tulokset osoittavat, että PARP-1:n estäminen voi merkittävästi vähentää kasvaimen kasvua, valaisten immuunijärjestelmän ja syövän välistä monimutkaista suhdetta ja korostaen, että synergistinen PARP-1:n esto voi olla hyödyllinen keuhkosyövän hoidossa.

Kaaviokuva neutrofiilien välittämästä MMP-9:n välittämästä PARP-1-ALOX5-mekanismista keuhkosyövässä. Infiltraattisten neutrofiilien määrä kasvaa syöpäkeuhkokudoksissa ja korreloi negatiivisesti potilaan ennusteen kanssa. Keuhkosyöpäsolujen altistuttua neutrofiileille PARP-1 on vuorovaikutuksessa ALOX5:n kanssa ja tehostaa proteiinin stabiloitumista ALOX5 PARillaation kautta. Lisääntyneet ALOX5-metaboliitit edistävät MMP-9:n tuotantoa aktivoimalla ERK- ja p38 MAPK -reittejä. PARP-1:n estäminen AG14361:llä tai ALOX5:n estäminen tsileutonilla vähentää MMP-9:n tuotantoa ja heikentää neutrofiilien aiheuttamaa keuhkosyövän etenemistä. Lähde: Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

Tutkimuksen pääkirjoittaja, tohtori Junnian Zheng, kommentoi: ”Tämä tutkimus ei ainoastaan paranna ymmärrystämme keuhkosyöpäsolujen ja neutrofiilien välisistä biologisista vuorovaikutuksista, vaan myös tasoittaa tietä uusille kohdennetuille hoitomuodoille, jotka voivat keskeyttää nämä vuorovaikutukset ja mahdollisesti parantaa potilaiden hoitotuloksia.”

Näillä löydöksillä on merkittäviä vaikutuksia, ja ne viittaavat siihen, että PARP-1-ALOX5-MMP-9-reitin kohdentaminen voi olla lupaava lähestymistapa neutrofiilien esiasteiden aktiivisuuden hillitsemiseksi keuhkosyövässä. Tämä strategia voi johtaa innovatiivisiin hoitoihin, jotka hidastavat keuhkosyövän etenemistä ja parantavat nykyisten hoitojen tehoa.