Lääkkeiden aiheuttamien ihottumien mekanismin tutkiminen iholla

Vaikka lääkkeet usein auttavat potilaita parantamaan tai lievittämään sairauttaan, miljoonat ihmiset maailmanlaajuisesti kärsivät vuosittain arvaamattomista lääkkeiden aiheuttamista myrkytysreaktioista. Erityisesti lääkeihottumat, joihin liittyy oireita, kuten punoitusta, rakkuloita ja ihon kutinaa, ovat melko yleisiä.

Vakavat lääkereaktiot voivat olla hengenvaarallisia ja niillä voi olla pitkäaikaisia seurauksia. Siksi lääkereaktioiden syntymisen mekanismien ja syiden ymmärtäminen on tärkeä lääketieteen tutkimusalue.

Tätä varten aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet tiettyjen geenien tiettyjä variantteja lääkeihottumien mahdollisiksi aiheuttajiksi. Tutkijat uskovat, että ihmisen leukosyytti-antigeenia (HLA) koodaavat geenit, valkosolujen pinnalla ilmentyvä proteiini, jolla on tärkeä rooli immuunijärjestelmässä, ovat osallisina lääkeihottumien kehittymisessä. Nykyiset teoriat eivät kuitenkaan pysty selittämään, miksi HLA:han liittyviä lääkeihottumia esiintyy tyypillisesti iholla eikä useissa elimissä koko kehossa.

Tämän tietämysvajeen täyttämiseksi tutkimusryhmä, johon kuuluivat tiedekunnan jäsenet Shigeki Aoki, Kousei Ito ja Akira Kazaoka Chiban yliopiston lääketieteen ja farmasian tiedekuntien jatko-opistosta, teki perusteellisen tutkimuksen HLA:n ja lääkeihottumien välisestä suhteesta. Heidän tuloksensa julkaistiin PNAS Nexus -lehdessä.

Tutkijat suorittivat ensin sarjan kokeita hiiren keratinosyyteillä, jotka ovat ihossa esiintyvä pääasiallinen solutyyppi. Näitä keratinosyyttejä muokattiin ilmentämään tiettyä HLA-geenin varianttia nimeltä HLA-B57:01, joka sitoutuu spesifisesti viruslääkkeeseen abakaviiriin. Sitten he vahvistivat nämä tulokset geneettisesti muunnelluilla hiirillä, jotka ilmensivät HLA-B 57:01:tä ja altistettiin abakaviirille.

Tutkijat havaitsivat, että HLA-B*57:01-agenttia ilmentävät ja abakaviirille altistuneet keratinosyytit osoittivat endoplasmisen retikulumin (ER) stressireaktioita, kuten välitöntä kalsiumin vapautumista sytosoliin ja lämpöshokkiproteiini 70:n (HSP70) ilmentymisen lisääntymistä. He havaitsivat myös sytokiinien tuotannon lisääntymistä ja immuunisolujen migraatiota. Abakaviirialtistus aiheutti HLA:n väärinlaskostumista ER:ssä, mikä johti ER-stressiin.

Lisäksi tutkijat havaitsivat, että ER-stressiä voidaan vähentää käyttämällä 4-fenyylibutyraattia (4-PB). Poistamalla tämän stressin he pystyivät estämään vakavien lääkeihottuman oireiden esiintymisen. Tämä uusi tieto voi tarjota perustan innovatiivisille hoitovaihtoehdoille lääkeihottumaan.

Mutta miten tämä uusi tieto eroaa siitä, mitä HLA:sta jo tiedettiin?

”HLA-molekyylit ovat olennainen osa immuunijärjestelmäämme. Ne tyypillisesti esittelevät vieraita antigeenejä valkosoluille, jotka arvioivat nämä antigeenit omin tai ei-ominaisiksi. Tässä vakiintuneessa roolissa HLA:lla on yleensä toissijainen rooli”, selittää tohtori Aoki.

"Tutkimuksemme kuitenkin korostaa HLA-molekyylin uutta funktiota ihosoluissa. Havaitsimme, että tietty HLA-genotyyppi keratinosyyteissä voi tunnistaa tiettyjä lääkkeitä vieraiksi, mikä laukaisee endoplasmisen retikulumin stressivasteen."

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämän tutkimuksen tulokset paljastavat HLA-proteiinien uuden roolin ihosolujen mahdollisten uhkien havaitsemisessa ja niihin reagoimisessa. Niiden toiminnot voivat siten ulottua paljon pelkän antigeenien esittelyn immuunijärjestelmälle pidemmälle. Lisäksi, koska yksilön HLA-variantti voidaan määrittää geenitestien avulla, tämä tutkimus voi auttaa kehittämään ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä ja diagnostisia menetelmiä vakavien lääkereaktioiden varalta.

Tri Aokin mukaan tämä on linjassa lääketieteen nykyisten trendien ja suuntausten kanssa. "Kymmenen vuoden kuluttua odotamme siirtyvämme 'kokonaisvaltaisen genomin' aikakauteen, jossa yksilöllisiin genomeihin perustuvasta personoidusta lääketieteestä tulee vakiokäytäntö", hän kommentoi.

"Tämän tutkimuksen tulosten perusteella uskomme, että HLA-riippuvaisten lääkereaktioiden taustalla olevan mekanismin kattava ymmärtäminen mahdollistaa turvallisen lääketieteellisen hoidon ja auttaa potilaita välttämään sivuvaikutusten aiheuttamaa tarpeetonta kärsimystä."

Kaiken kaikkiaan tuleva tutkimus tällä alalla voi minimoida lääkeihottumien esiintyvyyden ja säästää ihmisiä mahdollisesti kuolemaan johtavilta lääkkeiden haittavaikutuksilta.