Lihavuuden hoito GLP-1:een kohdistuvan NMDA-reseptorin eston avulla

Nature-lehdessä julkaistussa äskettäisessä tutkimuksessa tutkijat kehittivät uuden bimodaalisen lääkkeen, MK-801:n, joka hoitaa onnistuneesti lihavuutta, hyperglykemiaa ja dyslipidemiaa metabolista sairautta sairastavilla hiirimalleilla yhdistämällä N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin antagonismin glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) reseptorin antagonismiin.

NMDA-reseptori on tärkeä aivojen ionikanava, joka vaikuttaa painon homeostaasiin. Lihavuus liittyy glutamaattiseen neurotransmissioon ja synaptiseen plastisuuteen, joita NMDA-reseptorit välittävät.

Hiirillä NMDA-reseptorien toiminnan esto aivorungossa lisää lyhytaikaista ruoanottoa, mutta näiden reseptorien antagonismi hypotalamuksessa vähentää ruoanottoa ja painoa.

NMDA-reseptorin estäjät, kuten MK-801 ja memantiini, aiheuttavat rotilla painonpudotusta ja jyrsijöillä ja muilla kädellisillä vähentävät maittavan ruoan saantia. Nämä antagonistit myös vähentävät ahmimista ihmisillä.

Tässä katsauksessa tutkijat kehittivät uuden yhdisteen MK-801, joka yhdistää pienimolekyylisen antagonistin peptidiagonistiin liikalihavuuden hoitoon.

MK-801 toimittaa pienimolekyylisen ionotrooppisen reseptorin modifioijan, joka kohdistuu G-proteiinikytkentäiseen reseptoriin. Välttääkseen NMDA-reseptorien epäspesifiseen salpaukseen liittyviä ongelmia, tiimi loi peptidipohjaisen lääkeyhdistelmän, joka sisältää NMDA-reseptorin estäjä MK-801:tä ja GLP-1-analogia.

He käyttivät pelkistyvää disulfidisidosta redox-herkkien mekanismien suunnitteluun MK-801:n solunsisäisen vapautumisen varmistamiseksi, mikä mahdollisti summatiivisen solun GLP-1-agonistisen ja NMDA-antagonistisen aktiivisuuden.

Tutkijat kehittivät MK-801:n pilkkomalla ja puhdistamalla peptidit disulfidilinkkerin tuottamisen jälkeen ja arvioivat yhdisteen kykyä välittää protraktiota. He funktionalisoivat disulfidilinkkerin reaktion jälkeen amiinia sisältävän lääkkeen kanssa.

Niitä arvioitiin in vitro käyttämällä käänteisfaasi-ultratehonestekromatografiaa (UPLC) ja bioluminesenssiresonanssienergiansiirtomäärityksiä (BRET).

On myös kehitetty konjugaatteja, jotka sisältävät erilaisia peptidianalogeja, mukaan lukien peptidi YY (PYY), glukoosi-insulinotrooppinen peptidi (GIP) ja GIP/GLP-1-koagonisti. Nämä konjugaatit voivat tehostaa painonpudotusta.

Tutkijat tarkastelivat MK-801:n glukometabolisia ominaisuuksia db/db-diabetesta sairastavilla hiirimallilla ja eri sukupuolta olevilla Sprague-Dawley (SD) -urosrotilla. He tarkastelivat MK-801-GLP-1:n haittavaikutuksia, erityisesti sen vaikutuksia hypertermiaan ja hyperlokomotioon.

He suorittivat metabolista fenotyypitystä ja epäsuoraa kalorimetriaa DIO C57BL/6J-hiirillä. Annoksen määrittämisen jälkeen he arvioivat in vivo -metabolisia vaikutuksia vertaamalla MK-801-GLP-1:tä MK-801-hoitoon ja vehikkeleihin.

Tutkimusryhmä vahvisti MK-801-GLP-1:n tehon energiatasapainon hallinnassa normalisoimalla painoa ja rasvamassaa ikäryhmittäin sovitettuihin verrokkeihin verrattuna.

He suorittivat vertailevia transkriptoomisia tutkimuksia konjugaatin vaikutusten määrittämiseksi aivorunkoon ja mesolimbiseen palkitsemisjärjestelmään. Kahden hoitomuodon välinen merkittävä ero painonpudotuksessa voi vaikeuttaa transkriptionaalisen säätelyn muutosten tulkintaa.

Päivittäiset ihonalaiset MK-801-injektiot johtivat annoksesta riippuvaan ruoan saannin ja painon vähenemiseen. Pitkäaikainen hoito puolestaan lisäsi hypertermiaa ja hyperlokomotiota, mikä teki siitä sopimattoman lihavuuden hoitoon.

Erilaisissa aineenvaihduntasairauksien ja liikalihavuuden jyrsijämalleissa MK-801-GLP-1-yhdistelmähoito korjasi merkittävästi lihavuutta, diabetesta ja dyslipidemiaa.

Merkittävät erot hypotalamuksen solujen proteomisissa ja transkriptoomissa vasteissa, jotka liittyvät synaptiseen plastisuuteen ja glutamatergiseen signaalinsiirtoon, osoittavat, että konjugaatti voi indusoida neurostruktuurisia muutoksia glukagonin kaltaista peptidiä-1 ilmentävissä neuroneissa.

MK-801:n painonpudotushyödyt voivat johtua sekä energiatasapainoon kohdistuvista vaikutuksista että ruokailutottumusten häiriintymisestä. NMDA-estäjän kaksoisvaikutukset ruokaan voivat vähentää systeemisen altistuksen NMDA-antagonisteille painonpudotustehoa.

MK-801-GLP-1-konjugaatin merkittävä painonpudotuskyky sekä voimakkaat hypotalamuksen muutokset NMDA-reseptorin neuroplastisuuteen liittyvissä proteiineissa ja transkripteissa viittaavat siihen, että glukagonin kaltaisen peptidi-1:n välittämät kohdentamisella indusoidut muutokset yhdisteiden biojakaumassa voivat tehokkaasti ohittaa MK-801:n kulkeutumisen vagushermon afferentteihin ja kohdehermosoluihin nucleus tractus solitariuksessa (NTS).

MK-801-GLP-1 alensi synergistisesti hiirten painoa, mikä johti 23 %:n painonpudotukseen vehikkeliin verrattuna annosteltuihin monoterapioihin.

DIO-hiirillä kerta-annos GLP-1:tä tai MK-801-GLP-1:tä alensi verensokeritasoja, mutta ekvimolaarisella MK-801-hoidolla ei ollut merkittävää vaikutusta glykemiaan.

Yhdeksän päivän kuluttua MK-801-GLP-1-yhdistelmällä hoidettu ryhmä menetti 15 % painostaan, kun alkuperäisellä GLP-1-analogiryhmällä vastaava luku oli 3,5 %.

Tutkimus osoitti, että bimodaalinen molekyylistrategia, jossa yhdistyvät NMDA-reseptorin antagonismi ja glukagonin kaltaisen peptidi-1:n reseptorin antagonismi, voi onnistuneesti korjata lihavuutta, hyperglykemiaa ja dyslipidemiaa metabolisten sairauksien hiirimalleissa.

Tämä menetelmä osoittaa peptidisäädellyn kohdentamisen käyttökelpoisuuden ionotrooppisten reseptorien soluspesifisen moduloinnin aikaansaamiseksi sekä yksimolekyylisen glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptoriagonismin ja NMDA-reseptoriantagonismin yhdistetyn terapeuttisen potentiaalin lihavuuden turvallisessa ja tehokkaassa hoidossa. Lisätutkimuksia tarvitaan MK-801:n painonpudotusvaikutusten selvittämiseksi kliinisessä ympäristössä.