Lupaava lähestymistapa miehille tarkoitettujen ehkäisypillereiden kehittämiseen

Viimeisten 60 vuoden aikana maailman väkiluku on kasvanut yli 2,6-kertaiseksi. Tämä kasvu jatkuu – ennusteiden mukaan vuoteen 2037 mennessä väkiluku nousee 9 miljardiin, kun vuonna 2022 se oli 8 miljardia. Nämä luvut korostavat perhesuunnittelun tarvetta; ehkäisyn läpimurrot ovat kuitenkin olleet vähäisiä viime vuosikymmeninä. Tämä pätee erityisesti miehiin, joille ehkäisypillereitä ei ole vielä kehitetty.

Science-lehdessä julkaistussa tutkimuksessa Baylor College of Medicinen tutkijat ja heidän kollegansa osoittivat eläinmalleilla, että uusi, ei-hormonaalinen, siittiökohtainen menetelmä tarjoaa lupaavan vaihtoehdon palautuvalle miesten ehkäisylle.

"Vaikka tutkijat ovat työskennelleet miesten ehkäisyvälineiden parissa jo pitkään, meillä ei vieläkään ole miehille tarkoitettua ehkäisypilleriä", sanoi tutkimuksen pääkirjoittaja, tohtori Martin Matsuk, lääketutkimuksen keskuksen johtaja ja Baylor College of Medicinen patologian ja immunologian laitoksen johtaja.

"Tässä tutkimuksessa keskityimme uuteen lähestymistapaan – pienen molekyylin löytämiseen, joka estäisi seriini/treoniinikinaasi 33:a (STK33), proteiinia, joka on välttämätön hedelmällisyydelle sekä miehillä että hiirillä."

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että STK33-geenillä on keskeinen rooli toiminnallisten siittiöiden muodostumisessa. Hiiret, joilla Stk33-geeni oli kytketty pois päältä, olivat hedelmättömiä poikkeavien siittiöiden ja heikon siittiöiden liikkuvuuden vuoksi. Miehillä STK33-geenin mutaatio johtaa myös hedelmättömyyteen samoista syistä. Tärkeää on, että näillä hiirillä ja miehillä ei ole muita vikoja ja kivesten koko pysyy normaalina.

"STK33 näyttää olevan lupaava kohde miesten ehkäisyyn, ja siihen liittyy minimaaliset turvallisuusongelmat", sanoi Matsuk, joka on työskennellyt Baylor College of Medicinessä 30 vuotta ja jolla on useita arvostettuja tehtäviä.

Tehokkaan STK33-estäjän löytäminen "Käytimme DNA-koodatun kemian (DEC-Tec) teknologiaa seuloaksemme useiden miljardien yhdisteiden kokoelmamme ja löytääksemme tehokkaita STK33-estäjiä", sanoo tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja, tohtori Angela Ku, postdoc-tutkija Matsukan laboratoriossa. "Me ja muut ryhmät olemme käyttäneet tätä lähestymistapaa löytääksemme tehokkaita ja selektiivisiä kinaasi-inhibiittoreja."

Tutkijat löysivät tehokkaita STK33-estäjiä ja loivat niistä muunneltuja versioita, jotka tekivät niistä vakaampia, tehokkaampia ja selektiivisempiä. "Näistä muunnelluista versioista CDD-2807 oli tehokkain", Ku lisäsi.

"Sen jälkeen testasimme CDD-2807:n tehokkuutta hiirimallissamme", sanoi tutkimuksen toinen kirjoittaja, tohtori Courtney M. Sutton, Matsuk-laboratorion postdoc-tutkija. "Arvioimme useita annoksia ja hoito-ohjelmia ja määritimme sitten hiirten siittiöiden liikkuvuuden ja määrän sekä niiden kyvyn hedelmöittää naaraita."

Lääke CDD-2807 ylitti tehokkaasti veri-kivesesteen ja vähensi siittiöiden liikkuvuutta, siittiöiden määrää ja hedelmällisyyttä hiirillä pienillä annoksilla. "Olimme tyytyväisiä havaitessamme, että hiirillä ei havaittu merkkejä toksisuudesta CDD-2807-hoidosta, lääke ei kertynyt aivoihin eikä hoito muuttanut kivesten kokoa, kuten se teki Stk33-poistogeenisillä hiirillä ja STK33-mutantti-ihmisillä", Sutton totesi.

"Tärkeää oli, että ehkäisyvaikutuksen vaikutus oli palautuva. CDD-2807-hoidon lopettamisen jälkeen siittiöiden liikkuvuus ja määrä palautuivat hiirillä, ja ne tulivat jälleen hedelmällisiksi."

"Esittelemme artikkelissamme myös STK33:n ensimmäisen kiderakenteen", sanoo tutkimuksen toinen kirjoittaja, biokemian ja molekyylifarmakologian apulaisprofessori sekä Baylor College of Medicinen Dan L. Duncanin kattavan syöpäkeskuksen jäsen, tohtori Choel Kim.

"Kristallirakenteemme osoitti, kuinka yksi tehokkaista inhibiittoreistamme vuorovaikuttaa STK33-kinaasin kanssa kolmessa ulottuvuudessa. Tämä mahdollisti meille lopullisen lääkkeemme, CDD-2807:n, mallintamisen ja suunnittelun paremmilla lääkeominaisuuksilla."

"Tämä tutkimus oli todellinen läpimurto Baylorin lääketutkimuskeskuksen tiimillemme ja yhteistyökumppaneillemme", sanoi tutkimuksen toinen kirjoittaja, tohtori Minxing Teng, patologian ja immunologian sekä biokemian ja molekyylifarmakologian apulaisprofessori Baylorin lääketieteellisessä korkeakoulussa. Teng on myös tutkija Texasin syöpätutkimuslaitoksessa ja Dan L. Duncanin kattavan syöpäkeskuksen jäsen Baylorissa.

"Aloittamalla geneettisesti validoidulla ehkäisymenetelmällä pystyimme osoittamaan, että STK33 on myös kemiallisesti validoitu ehkäisymenetelmä."

"Tulevina vuosina tavoitteemme on arvioida tätä STK33-estäjää ja yhdisteitä, kuten CDD-2807:ää, edelleen kädellisillä, jotta voimme määrittää niiden tehon palautuvina miesten ehkäisyvälineinä", Matsuk totesi.