Miksi tupakoimattomien keuhkosyöpäpotilaiden tulokset ovat huonommat?

University College Londonin (UCL), Francis Crick -instituutin ja AstraZenecan tutkijat ovat löytäneet syyn, miksi kohdennetut ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidot eivät tehoa joillakin potilailla, erityisesti niillä, jotka eivät ole koskaan tupakoineet.

Nature Communicationsissa julkaistu tutkimus osoittaa, että keuhkosyöpäsolut, joilla on kaksi tiettyä geneettistä mutaatiota, todennäköisemmin kaksinkertaistavat genomikuormansa, mikä auttaa niitä selviytymään hoidosta ja kehittämään vastustuskyvyn sille.

Isossa-Britanniassa keuhkosyöpä on kolmanneksi yleisin syöpätyyppi ja johtava syöpäkuolemien aiheuttaja. Noin 85 prosentilla keuhkosyöpäpotilaista on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), ja se on yleisin tyyppi potilailla, jotka eivät ole koskaan tupakoineet. Erikseen tarkasteltuna "tupakoimattomien" keuhkosyöpä on viidenneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja maailmanlaajuisesti.

Yleisin ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC) havaittu geneettinen mutaatio liittyy epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) geeniin, joka sallii syöpäsolujen kasvun nopeammin. Sitä esiintyy noin 10–15 prosentissa NSCLC-tapauksista Isossa-Britanniassa, erityisesti potilailla, jotka eivät ole koskaan tupakoineet.

Eloonjääminen riippuu syövän vaiheesta, ja vain noin kolmannes vaiheen IV NSCLC:tä ja EGFR-mutaatiota sairastavista potilaista elää kolme vuotta.

Tähän mutaatioon kohdistuvia keuhkosyöpähoitoja, jotka tunnetaan EGFR-estäjinä, on ollut olemassa yli 15 vuotta. Vaikka joidenkin potilaiden syöpäkasvaimet kutistuvat EGFR-estäjien avulla, toiset potilaat, erityisesti ne, joilla on lisämutaatio p53-geenissä (jolla on rooli kasvainten suppressoinnissa), eivät reagoi hoitoon ja heidän eloonjäämisasteensa on paljon huonompi. Tutkijat ja lääkärit eivät kuitenkaan ole pystyneet selittämään, miksi näin on.

Vastauksen löytämiseksi tutkijat analysoivat uudelleen AstraZenecan uusimman EGFR-estäjän, osimertinibin, tutkimustietoja. He tarkastelivat lähtötilanteen kuvantamistutkimuksia ja ensimmäisiä seurantakuvia, jotka otettiin useiden kuukausien hoidon jälkeen potilailta, joilla oli EGFR-mutaatio tai EGFR- ja p53-mutaatio.

Tutkimusryhmä vertaili kutakin kasvainta skannauksissa, joita oli paljon enemmän kuin alkuperäisessä tutkimuksessa mitattiin. He havaitsivat, että potilailla, joilla oli vain EGFR-mutaatioita, kaikki kasvaimet kutistuivat hoitovasteena. Mutta potilailla, joilla oli molemmat mutaatiot, jotkut kasvaimet kutistuivat ja toiset kasvoivat, mikä on osoitus nopeasta resistenssistä lääkehoidolle. Tämän tyyppistä vastetta, jossa jotkin, mutta eivät kaikki, syöpäalueet kutistuvat lääkehoidon vasteena samalla potilaalla, kutsutaan "sekavasteena", ja se on haaste syöpäpotilaita hoitaville onkologeille.

Selvittääkseen, miksi jotkut kasvaimet näillä potilailla olivat alttiimpia lääkeresistenssille, tutkimusryhmä tutki hiirimallia, jossa oli sekä EGFR- että p53-mutaatioita. He havaitsivat, että näiden hiirten resistenteissä kasvaimissa monien syöpäsolujen genomikuorma oli kaksinkertaistunut, mikä antoi niille ylimääräisiä kopioita kaikista kromosomeistaan.

Tutkijat hoitivat sitten laboratoriossa keuhkosyöpäsoluja EGFR-estäjällä, joista osa oli vain yksi EGFR-mutaatio ja toiset molemmat mutaatiot. He havaitsivat, että viiden viikon lääkkeelle altistumisen jälkeen merkittävästi suurempi prosenttiosuus soluista, joissa oli sekä kaksoismutaatio että kaksinkertainen genomitaakka, oli lisääntynyt uusiksi soluiksi, jotka olivat resistenttejä lääkkeelle.

Professori Charles Swanton University College Londonista ja Francis Crick -instituutista sanoi: "Olemme osoittaneet, miksi p53-mutaatio liittyy tupakoimattomien keuhkosyöpäpotilaiden huonompaan eloonjäämiseen. Keuhkosyöpä on EGFR- ja p53-mutaatioiden yhdistelmä, joka mahdollistaa genomin kahdentumisen. Tämä lisää lääkeresistenttien solujen kehittymisen riskiä kromosomien epävakauden kautta."

Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilta potilailta testataan jo EGFR- ja p53-mutaatioita, mutta tällä hetkellä ei ole olemassa standarditestiä koko genomin duplikaation havaitsemiseksi. Tutkijat etsivät jo tapoja kehittää diagnostinen testi kliiniseen käyttöön.

University College Londonin konsultoiva onkologi, tohtori Crispin Highley, sanoi: "Kun pystymme tunnistamaan EGFR- ja p53-mutaatioita sairastavat potilaat, joiden kasvaimissa on koko genomin duplikaatioita, pystymme hoitamaan näitä potilaita selektiivisemmin. Tämä voi tarkoittaa tehostettua seurantaa, aikaisempaa sädehoitoa tai ablaatiota resistenttien kasvainten kohdentamiseksi tai aikaisempaa EGFR-estäjien, kuten osimertinibin, yhdistelmien käyttöä muiden lääkkeiden, kuten kemoterapian, kanssa."