Pieni molekyyli on lupaava myeliinitupen korjaamisessa.

Kun hiiriä, jotka jäljittelivät multippeliskleroosin (MS) oireita, ja laboratoriossa kasvatettuja ihmisen aivosoluja hoidettiin uudella proteiinin toiminnan estäjällä, ESI1:llä, osoitettiin kyky palauttaa elintärkeitä myeliinitupia, jotka suojaavat tervettä aksonin toimintaa.

Cell-lehdessä julkaistu läpimurto näyttää voittavan vaikeudet, jotka ovat pitkään haitanneet aiempia yrityksiä kääntää MS-tautia sairastavien ihmisten motoristen toimintojen hallintaa estävä ja kognitiivisia toimintoja vähitellen heikentävä hermovaurio.

”Tällä hetkellä ei ole olemassa tehokkaita hoitoja myeliinivaurioiden korjaamiseksi tuhoisissa myeliinin vaurioitumissairauksissa, kuten MS-taudissa”, sanoo vastaava kirjoittaja, Cincinnati Children'sin aivotutkimusasiantuntija ja filosofian tohtori Q. Richard Lu. ”Nämä löydökset ovat merkittäviä, koska ne viittaavat uusiin hoitokeinoihin, jotka mahdollisesti muuttavat hoidon painopistettä oireiden hallinnasta myeliinin korjauksen ja uudistumisen aktiiviseen edistämiseen.”

Paranemisen edistäminen esteiden poistamisella

Uusiin löydöksiin johtanut kriittinen oivallus oli havainto, että MS-taudissa vaurioituneilla aivoalueilla on edelleen myeliinivaurioiden korjaamiseen tarvittavia soluja, mutta tauti aktivoi muita solutyyppejä ja signaaleja, jotka yhdessä tukahduttavat korjaustoiminnon.

Nämä aivojen hyödylliset solut, joita kutsutaan oligodendrosyyteiksi, vastaavat myeliinituppien tuotannosta, jotka kietoutuvat hermosolujen aksonien ympärille kuin muovieriste johtimen ympärillä. Kun suojaava myeliini vaurioituu, olipa kyseessä sitten sairaus tai iän aiheuttama kuluminen, hermosignaalien välittyminen häiriintyy. Riippuen siitä, minne vaurioituneet hermot johtavat, nämä häiriöt voivat vaikuttaa liikkumiseen, näköön, ajatteluun ja muuhun.

Pohjimmiltaan tutkimusryhmä löysi keinon avata tukahdutetun korjausprosessin, vapauttaen oligodendrosyytit (OL) tekemään työnsä.

Korjausprosessiin liittyvien geneettisten muutosten ja signaalien tunnistaminen ja pienen molekyyliyhdisteen löytäminen, joka voisi kumota suppression, oli monimutkainen tehtävä. Yli viisi vuotta kestäneeseen projektiin osallistui neljä yhteiskirjoittajaa ja 29 yhteiskirjoittajaa Cincinnati Children'sistä, Cincinnatin yliopistosta ja 14 muusta laitoksesta, mukaan lukien yliopistot Australiasta, Kiinasta, Saksasta, Intiasta, Singaporesta ja Yhdistyneestä kuningaskunnasta.

Tiimin tärkeimmät löydökset:

Myeliinin tuotantoa estävän mekanismin tunnistaminen MS-taudissa

Säilytetyn ruumiinavauskudoksen analyysi osoitti, että MS-leesioiden OL-hiukkasista puuttuu aktivoiva histonimerkki nimeltä H3K27ac, kun taas ne ilmentävät runsaasti kahta muuta repressoivaa histonimerkkiä, H3K27me3 ja H3K9me3, jotka liittyvät geneettisen aktiivisuuden hiljentämiseen.

Yhdisteen löytäminen, joka voi kumota suppression

Tutkimusryhmä tutki satojen pienimolekyylisten yhdisteiden kirjastoa, joiden tiedetään kohdistuvan geenien ilmentymistä muokkaaviin ja suppressoituihin OL-entsyymeihin vaikuttaviin entsyymeihin. Ryhmä havaitsi, että yhdiste ESI1 (epigeneettisen hiljentämisen inhibitor-1) oli lähes viisi kertaa tehokkaampi kuin mikään muu tutkittu yhdiste.

Yhdiste kolminkertaisti halutun histonimerkin H3K27ac pitoisuudet OL-soluissa samalla kun se laski dramaattisesti kahden repressiivisen histonimerkin pitoisuuksia. Lisäksi tutkimus paljasti uuden tavan, jolla ESI1 edistää erityisten kalvottomien säätelysolmujen, joita kutsutaan "biomolekyylikondensaateiksi", muodostumista solun tumaan, jotka säätelevät rasva- ja kolesterolitasoja.

Nämä solmut toimivat yhteyspisteinä tehostaen välttämättömien rasvojen ja kolesterolin tuotantoa, joita tarvitaan myeliinin, hermokuitujen tärkeän osan, luomiseen.

Hyötyjen osoittaminen hiirillä ja laboratoriossa kasvatetulla ihmiskudoksella

Sekä ikääntyvillä hiirillä että MS-tautia jäljittelevillä hiirillä ESI1-hoito tehosti myeliinitupen tuotantoa ja paransi menetettyä neurologista toimintaa. Testeihin sisältyi geenien aktivaation seuranta, aksonien ympärillä olevien mikroskooppisten uusien myeliinitupien mittaus ja sen havainnointi, että käsitellyt hiiret suoriutuivat nopeammin vesisokkelosta.

Sitten tiimi testasi hoitoa laboratoriossa kasvatetuilla ihmisen aivosoluilla. Tiimi käytti myeliiniorganoideiksi kutsuttuja aivoorganoideja, jotka ovat paljon yksinkertaisempia kuin täysikasvuiset aivot, mutta tuottavat silti monimutkaisia myelinointisoluja. Kun organoidit altistettiin ESI1:lle, hoito pidensi myelinointisolujen myeliinituppea, tutkimus kertoo.

Seuraukset ja seuraavat vaiheet

MS-tauti on tunnetuin useista merkittävistä hermoston rappeumasairauksista. Uudet löydökset voisivat inspiroida uutta lähestymistapaa näiden sairauksien rappeuttavien vaikutusten pysäyttämiseksi, Lu sanoo.

Myeliinin uudistamishoidot voivat olla hyödyllisiä myös aivo- ja selkäydinvammoista toipuville.

Tutkimuksen kauaskantoisin seuraus on kuitenkin se mahdollisuus, että ESI1:tä tai vastaavia yhdisteitä voitaisiin käyttää hidastamaan tai jopa kääntämään ikääntymisen myötä usein esiintyviä kognitiivisia heikkenemisilmiöitä. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että myeliinin menetyksellä on merkitystä ikään liittyvässä kognitiivisessa heikkenemisessä, Lu sanoo.

Tarvitaan kuitenkin lisää tutkimusta sen selvittämiseksi, voidaanko ESI1:tä ottaa kliinisiin tutkimuksiin mahdollisena hoitona. Esimerkiksi ESI1:n vaikutuksia voi olla tarpeen muuttaa säätämällä hoidon annosta ja kestoa tai käyttämällä "pulssihoitoa" tietyissä aikaikkunoissa. Lisää tutkimusta tarvitaan myös sen selvittämiseksi, voidaanko kehittää vielä tehokkaampia yhdisteitä kuin ESI1.

"Tämä tutkimus on vasta alkua", Lu sanoo. "Ennen ESI1:n löytämistä useimmat tiedemiehet ajattelivat, että remyeliinin vajaatoiminta MS-taudissa johtui progenitorien kehityksen pysähtymisestä. Nyt osoitamme todisteita siitä, että vaurioituneissa aivoissa olevien OL-proteiinien alasääntelyn kääntäminen voi mahdollistaa myeliinin uudistumisen."