Seriini verkkokalvon "diabeettisia" verisuonia vastaan: mitä tutkimus osoitti

Harvard/Children's Hospital Bostonin ryhmän Theranostics- lehdessä julkaisemassa artikkelissa havaittiin, että yleisen aminohapon, seriinin, lisäravinteena annettiin merkittävästi verkkokalvon verisuonten epänormaalia lisääntymistä (neovaskularisaatiota) klassisessa hypoksisen retinopatian hiirimallissa. Tämä "epänormaali" verisuonten muodostuminen on keskosten retinopatian ja proliferatiivisen diabeettisen retinopatian taustalla, jotka ovat kaksi johtavaa näönmenetyksen syytä.

Ajatus pähkinänkuoressa

Hypoksian aikana fotoreseptorit kokevat energianpuutetta ja lähettävät signaalin "rakentaa lisää verisuonia" – tämä johtaa moniin hauraisiin, vuotaviin hiussuoniin. Kirjoittajat testasivat, heikentyisikö tämä patologinen vaste, jos verkkokalvoa ruokittaisiin seriinillä (keskeinen aminohappo yksittäisten hiiliryhmien aineenvaihdunnassa ja useiden lipidien esiaste). Vastaus on kyllä, ja varsin vakuuttavasti.

Mitä he tarkalleen ottaen tekivät?

• Käytettiin hapen aiheuttamaa retinopatiaa (OIR) mallina: vastasyntyneitä hiiriä pidettiin 75 %:n O₂-atmosfäärissä ja siirrettiin sitten ilmaan – tämä aiheuttaa "aallonmuotoisen" kuoleman ja sitten verkkokalvon hypoksian, jonka neovaskularisaation huippu on 17. elinpäivänä.
• Seriiniä annettiin systeemisesti (vatsanontelonsisäisesti tai suun kautta) suhteellisen hypoksian aikana. Emoille annettiin erikseen vähäseriini-/glysiinipitoinen ruokavalio päinvastaisen vaikutuksen havaitsemiseksi.
• Ryhmiä verrattiin neovaskularisaatioalueiden ja "verettömien" vyöhykkeiden perusteella, ja verkkokalvolle tehtiin "multi-omiikka"-analyysi: metabolomiikka, lipidomiikka, proteomiikka, scRNA-sekvensointi. Lisäksi farmakologia: he estivät rasvahappojen (etomoksiiri/malonyyli-CoA) ja mitokondriaalisen ATP-syntaasin (oligomysiini) β-hapettumisen sen tarkistamiseksi, minkä kautta seriini vaikuttaa.

Keskeiset tulokset

• Vähemmän patologisia verisuonia. Seriini vähensi merkittävästi uudissuonittuneen verisuonten aluetta, kun taas seriini-/glysiinipuutos äidin ruokavaliossa päinvastoin lisäsi sitä.
• Energia on tarinan keskipisteessä. Seriinin vaikutus katosi, kun rasvan hapettuminen (FAO) tai oksidatiivinen fosforylaatio (OXPHOS) estyivät. Toisin sanoen suoja riippuu mitokondrioista. Proteomiikassa OXPHOS-proteiinien määrä kasvaa; transkriptomiikassa "hengitysgeenien" määrä kasvaa ja proangiogeenisten signaalien määrä vähenee sauvafotoreseptoriklusterissa.
• Lipidijälki. Fosfatidyylikoliinit, yleisin kalvofosfolipidien luokka, lisääntyivät verkkokalvossa, mikä on loogista kudoksille, joissa kalvojen (fotoreseptorien) vaihtuvuus on valtava.
• Välittäjäaineehdokas: HMGB1 on tunnistettu mahdolliseksi imusolmukkeiden säätelijäksi, jonka kautta seriini vaimentaa proangiogeenisiä signaaleja hypoksian aikana.

Miksi tämä on tärkeää?

Nykypäivän ”raskaita” hoitoja – laser- ja anti-VEGF-injektioita – käytetään näön pelastamiseen, mutta niillä on rajoituksia ja mahdollisia riskejä, erityisesti imeväisillä. Yksinkertainen verkkokalvon hermosolujen aineenvaihduntaan kohdistuva ravitsemusstrategia voisi olla lempeä täydennys tai ”silta” hoitojen välillä. Havainnointitiedot ihmisillä ovat epäsuorasti yhdenmukaisia: alhainen seriinipitoisuus liittyy makulan neovaskularisaatioon, ja seriini/glysiini-reitin uudelleenmuotoutumista on kuvattu ROP:ssa ja diabeettisessa retinopatiassa. Tämä työ lisää syy-seuraussuhteita, vaikkakin mallissa.

Ole varovainen: nämä ovat nyt hiiriä

• OIR on malli, ei täydellinen kopio ihmisen sairauksista; seriiniannosten suoraa "käännöstä" ihmisille ei voida tehdä.
• Systeeminen aminohappojen lisäravinteet eivät ole "vaarattomia vitamiineja": joissakin tilanteissa liialliset aminohapot/aineenvaihdunnan muutokset voivat aiheuttaa sivuvaikutuksia.
• Kliinisiä tutkimuksia tarvitaan: turvallisuushoito-ohjelmat, tehon aikaikkunat (keskosilla vs. aikuisilla diabeettista retinopatiaa sairastavilla), yhdistelmä anti-VEGF:n kanssa ja vaikutus lähtötilanteessa tapahtuvaan verisuonten uudelleenmuodostukseen.

Mitä seuraavaksi?

Loogiset seuraavat askeleet ovat pienet kliiniset pilottihankkeet mitokondrioiden toiminnan/verkkokalvon lipidiprofiilin biomarkkereilla, seriinin testaaminen yhdessä olemassa olevien hoitojen kanssa ja tarkkojen "molekyylinuppien" (sama HMGB1) löytäminen kohdennettua interventiota varten ilman systeemistä aminohappojen kuormitusta.