Talidomidiyhdisteiden johdannaiset johtavat resistenttien syöpäsolujen kuolemaan

Frankfurtin Goethe-yliopiston tekemä tutkimus viittaa siihen, että talidomidijohdannaisia voitaisiin mahdollisesti käyttää syövän hoitoon. Talidomidia myytiin unilääkkeenä 1950-luvulla. Myöhemmin siitä tuli tunnettu vakavien synnynnäisten epämuodostumien aiheuttajana raskauden alkuvaiheessa.

Molekyylin tiedetään myös merkitsevän solun proteiineja tuhottaviksi. Osana nykyistä tutkimusta tutkijat loivat talidomidin johdannaisia. He pystyivät osoittamaan, että nämä aineet vaikuttavat syöpäsolujen selviytymisestä vastaavien proteiinien tuhoutumiseen.

Ehkä millään muulla molekyylillä ei ole ollut yhtä myrskyisää menneisyyttä kuin talidomidilla. Se oli pääainesosa lääkkeessä, joka hyväksyttiin monissa maissa 1950-luvulla rauhoittavaksi ja unilääkkeeksi. Mutta pian kävi selväksi, että talidomidia käyttäneet raskaana olevat naiset synnyttivät usein vakavia epämuodostumia omaavia vauvoja.

Viime vuosikymmeninä lääketiede on kuitenkin jälleen asettanut siihen suuria odotuksia. Tutkimukset ovat osoittaneet muun muassa, että se estää verisuonten kasvua ja on siksi mahdollisesti sopiva kasvainten erottamiseen niiden ravintoalustasta. Sitten se osoittautui erittäin tehokkaaksi myös multippeli myelooma, luuytimen pahanlaatuisten kasvainten, hoidossa.

”Tiedämme nyt, että talidomidia voidaan kutsua ’molekyyliliimaksi’”, selittää tohtori Xinglai Cheng Goethe-yliopiston Frankfurtin farmaseuttisen kemian laitokselta. ”Tämä tarkoittaa, että se pystyy tarttumaan kahteen proteiiniin ja liittämään ne yhteen.”

Tämä on erityisen mielenkiintoista, koska yksi näistä proteiineista on eräänlainen "leimauskone": se kiinnittää yksiselitteisen "ROSKA"-leiman toiseen proteiiniin.

Talidomidijohdannaiset C5, C6 ja C7 muuttavat CRBN:ää, "leimauskonetta", niin että se voi sitoutua BCL-2:een. Tällä tavoin BCL-2-molekyyli merkitään hajoamista varten – mahdollinen uusi strategia syövän torjumiseksi. Kirjoittaja: Dr. Xinglai Cheng.

Solun jätteenkäsittelyjärjestelmä tunnistaa tämän merkin: se nappaa merkityn proteiinimolekyylin ja silppuaa sen. "Tämä mekanismi selittää talidomidin erilaiset vaikutukset", Cheng sanoo. "Riippuen siitä, mikä proteiini on merkitty, se voi aiheuttaa epämuodostumia alkionkehityksen aikana tai tuhota pahanlaatuisia soluja."

Tämä mekanismi avaa lääketieteelle suuria mahdollisuuksia, koska syöpäsolut ovat riippuvaisia tietyistä proteiineista selviytyäkseen. Jos ne voitaisiin systemaattisesti kohdistaa ja silputa, tauti voitaisiin ehkä parantaa. Ongelmana on, että molekyyliliima on varsin erikoinen.

Yksi sen sitoutumiskumppaneista on aina solun oma merkintäkone eli tieteellisellä kielellä CRBN:ksi kutsuttu E3-ligaasi. Vain hyvin harvat tuhansista kehon proteiineista voivat olla toisia kumppaneita – mitkä niistä, riippuu liimasta.

"Niinpä loimme sarjan talidomidijohdannaisia", Cheng sanoo. "Sitten testasimme, oliko niillä adhesiivisia ominaisuuksia ja jos oli, mitä proteiineja vastaan ne tehosivat." Tätä varten tutkijat lisäsivät johdannaisiaan kaikkiin viljellyn solulinjan proteiineihin. Sitten he havaitsivat, mitkä näistä proteiineista hajosivat CRBN:n läsnä ollessa.

"Prosessin aikana tunnistimme kolme johdannaista, jotka voisivat taggata hajoamisen kannalta erittäin tärkeän soluproteiinin, BCL-2:n", Cheng selittää. "BCL-2 estää soluja aktivoimasta itsetuho-ohjelmaansa, joten jos sitä ei ole, solut kuolevat."

Siksi BCL-2 on pitkään ollut syöpätutkimuksen kohteena. On jopa olemassa leukemialääke nimeltä venetoclax, joka vähentää BCL-2:n tehoa ja aiheuttaa siten mutatoituneiden solujen itsetuhon.

”Monissa syöpäsoluissa BCL-2 itsessään kuitenkin mutatoituu. Tämän seurauksena venetoklaksi ei enää estä proteiinin toimintaa”, Cheng sanoo. ”Pystyimme osoittamaan, että johdannaisemme merkitsevät myös tämän mutatoituneen muodon hajoamista varten. Lisäksi kumppanimme Max Planck -biofysiikan instituutissa simuloivat talidomidijohdannaisten ja BCL-2:n vuorovaikutusta tietokoneella. Tämä osoitti, että johdannaiset sitoutuvat täysin eri kohtiin kuin venetoklaksi – tulos, jonka pystyimme myöhemmin vahvistamaan kokeellisesti.”

Tutkijat testasivat yhdisteitään myös syöpäsoluja kantavilla banaanikärpäsillä. Tällä tavoin käsiteltyjen kärpästen selviytymisprosentti oli merkittävästi korkeampi. Cheng kuitenkin varoittaa liiallisten toiveiden luomisesta, sillä nämä tulokset ovat vielä perustutkimusta. "Vaikka ne osoittavat, että muunnelluilla talidomidimolekyyleillä on suuri terapeuttinen potentiaali, emme voi vielä sanoa, osoittautuvatko ne käytännössä jossain vaiheessa."

Tutkimuksen tulokset julkaistiin Cell Reports Physical Science -lehdessä.