Tutkijat löysivät keinon kääntää Alzheimerin taudin aivomuutokset syöpälääkkeillä

Kalifornian yliopiston (UC San Francisco) ja Gladstone-instituutin tutkijat ovat tunnistaneet syöpälääkkeitä, jotka saattavat kääntää Alzheimerin taudin aivoissa tapahtuvia muutoksia ja mahdollisesti hidastaa tai jopa kääntää taudin oireita.

Cell- lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkijat vertasivat Alzheimerin taudin geeniekspressioprofiilia 1 300 hyväksytyn lääkkeen aiheuttamiin muutoksiin ja löysivät kahden syöpälääkkeen yhdistelmän, joka voisi hoitaa yleisintä dementian muotoa.

Tutkimuksessa analysoitiin ensin, miten Alzheimerin tauti muuttaa geenien ilmentymistä yksittäisissä aivosoluissa. Sitten tutkijat etsivät olemassa olevia, Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) jo hyväksymiä lääkkeitä, jotka aiheuttavat päinvastaisia muutoksia geenien ilmentymisessä.

He etsivät erityisesti lääkkeitä, jotka voisivat kääntää geenien ilmentymisen muutoksia neuroneissa ja muissa aivosoluissa, joita kutsutaan gliasoluiksi ja jotka ovat vaurioituneet tai muuttuneet Alzheimerin taudissa.

Tutkijat analysoivat sitten miljoonia sähköisiä potilastietoja ja osoittivat, että potilaat, jotka ottivat joitakin näistä lääkkeistä osana muiden sairauksien hoitoa, sairastuivat Alzheimerin tautiin harvemmin.

Kun he testasivat kahden parhaan lääkkeen – jotka molemmat ovat syöpää estäviä aineita – yhdistelmää Alzheimerin taudin hiirimallissa, se vähensi hiirten aivojen rappeutumista ja jopa palautti niiden muistikyvyn.

”Alzheimerin tautiin liittyy monimutkaisia muutoksia aivoissa, jotka ovat tehneet sen tutkimisesta ja hoitamisesta vaikeaa, mutta laskennalliset työkalumme ovat avanneet oven tämän monimutkaisuuden suoraan käsittelyyn”, sanoo Marina Sirota, PhD, UCSF:n Bacharach-instituutin laskennallisen terveystieteen vt. johtaja, lastenlääketieteen professori ja artikkelin toinen kirjoittaja.
”Olemme innoissamme siitä, että laskennallinen lähestymistapamme on johtanut meidät mahdolliseen Alzheimerin taudin yhdistelmähoitoon, joka perustuu olemassa oleviin FDA:n hyväksymiin lääkkeisiin.”

Potilailta ja soluilta kerätyt suuret tiedot viittaavat uuteen Alzheimerin taudin hoitoon

Alzheimerin tauti vaikuttaa seitsemään miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa ja aiheuttaa kognitiivisten toimintojen, oppimisen ja muistin tasaista heikkenemistä. Silti vuosikymmenten tutkimus on tuottanut vain kaksi FDA:n hyväksymää lääkettä, joista kumpikaan ei pysty merkittävästi hidastamaan heikkenemistä.

”Alzheimerin tauti on todennäköisesti seurausta useista muutoksista monissa geeneissä ja proteiineissa, jotka yhdessä häiritsevät aivojen terveyttä”, sanoo Yadong Huang, lääketieteen tohtori, Gladstone Translational Research Centerin vanhempi tutkija ja johtaja, neurologian ja patologian professori UCSF:ssä sekä artikkelin toinen kirjoittaja.
”Tämä tekee lääkekehityksestä erittäin haastavaa, koska perinteisesti lääkkeet on suunniteltu kohdistamaan vain yhteen taudin aiheuttavaan geeniin tai proteiiniin.”

Tutkimusryhmä käytti julkisesti saatavilla olevia tietoja kolmesta Alzheimerin tautia sairastavasta aivotutkimuksesta, joissa mitattiin geenien ilmentymistä yksittäisten aivosolujen osalta kuolleilta luovuttajilta, joilla oli ja joilla ei ollut Alzheimerin tautia. He käyttivät tätä dataa luodakseen Alzheimerin taudin geenien ilmentymismalleja hermosoluissa ja gliasoluissa.

Tutkijat vertasivat näitä allekirjoituksia Connectivity Map -tietokannan tuloksiin, joka sisältää tietoja tuhansien lääkkeiden vaikutuksista geenien ilmentymiseen ihmissoluissa.

1 300 lääkkeestä:

• 86 käänsi Alzheimerin taudin geenien ilmentymiskuvion yhdessä solutyypissä.
• 25 kumosi sen useissa aivosolutyypeissä.
• FDA on hyväksynyt vain 10 näistä ihmisille.

Analysoimalla UC Health Data Warehousen tietoja (anonymisoitua tietoa 1,4 miljoonasta yli 65-vuotiaasta) tiimi havaitsi, että useat näistä lääkkeistä näyttivät vähentävän Alzheimerin taudin kehittymisen riskiä ajan myötä.

”Kaikkien näiden olemassa olevien tietolähteiden avulla kavensimme listaa 1 300 lääkkeestä 86:een, sitten 10:een ja lopulta viiteen”, sanoo Yaqiao Li, PhD, entinen jatko-opiskelija Sirotan laboratoriossa UCSF:ssä, nyt postdoc-tutkija Huangin laboratoriossa Gladstonessa ja artikkelin pääkirjoittaja.
”Kaikkien UC:n sairaaloiden keräämä erityisen runsas data osoitti meidät välittömästi lupaavimpiin lääkkeisiin. Se on kuin simuloitu kliininen tutkimus.”

Yhdistelmähoito valmiina seuraavaan vaiheeseen

Li, Huang ja Sirota valitsivat viiden parhaan syöpälääkkeen joukosta kaksi laboratoriotestausta varten. He olettivat, että toinen lääke, letrotsoli, saattaisi auttaa hermosoluja ja toinen, irinotekaani, gliasoluja. Letrotsolia käytetään yleisesti rintasyövän hoitoon, ja irinotekaania käytetään paksusuolen ja keuhkosyövän hoitoon.

Tutkimusryhmä käytti aggressiivisen Alzheimerin taudin hiirimallia, jossa oli useita tautiin liittyviä mutaatioita. Ikääntyessään hiirille kehittyi Alzheimerin taudin kaltaisia oireita, ja niitä hoidettiin yhdellä tai molemmilla lääkkeillä.

Kahden syöpälääkkeen yhdistelmä kumosi useita Alzheimerin taudin ilmentymiä tässä eläinmallissa. Se poisti neuronien ja gliasolujen geeniekspressiojäljet, jotka ilmenivät taudin edetessä. Se vähensi myrkyllisten proteiinipaakkujen muodostumista ja aivojen rappeutumista. Ja mikä ratkaisevaa, se palautti muistin.

”On jännittävää nähdä laskennallisen datan vahvistuvan laajalti käytetyssä Alzheimerin taudin hiirimallissa”, Huang sanoi. Hän odottaa tutkimuksen siirtyvän pian kliiniseen vaiheeseen, jossa yhdistelmähoitoa voidaan testata suoraan potilailla.

”Jos täysin riippumattomat tietolähteet, kuten yksittäisten solujen geenien ilmentymistä koskevat tiedot ja potilastiedot, osoittavat meille samat signaalireitit ja samat lääkkeet, ja sitten nämä lääkkeet ovat tehokkaita Alzheimerin taudin geneettisessä mallissa, niin ehkä olemme todella oikeilla jäljillä”, Sirota sanoi.
”Toivomme, että tämä voidaan nopeasti kääntää todelliseksi ratkaisuksi miljoonille Alzheimerin tautia sairastaville.”