Tutkijat ovat löytäneet uuden tärkeän syyn tulehdukselliseen suolistosairauteen.

Lontoolaisen Francis Crick -instituutin tutkijat ovat tunnistaneet tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) ja muiden autoimmuuni- tai tulehdussairauksien kehittymisen taustalla olevan geneettisen mekanismin ja tunnistaneet olemassa olevia lääkkeitä, jotka voivat kohdistaa tähän reittiin.

Aiemmat koko genomin kattavat IBD:n ja useiden muiden tulehduksellisten ja autoimmuunisairauksien assosiaatiotutkimukset olivat tunnistaneet genomin tietyllä alueella variantteja, jotka liittyivät näihin sairauksiin. Niiden rooli näissä sairauksissa oli epäselvä, koska tämä osa genomista oli "geeniaavikko", joka sisälsi koodaamattomia DNA-pätkiä. Siellä he löysivät DNA-pätkän, joka lisäsi lähellä olevien geenien tuottamien proteiinien määrää; tätä tehostajaa voitiin transloida vain makrofageissa, immuunisoluissa, joilla on tärkeä tehtävä IBD:ssä.

Pohjimmiltaan se lisäsi ETS2-geenin aktiivisuutta. ETS2-geeni on melko kaukana siitä DNA-pätkästä, jonka tutkijat olivat havainneet välttämättömäksi lähes kaikille makrofagien tulehdustoiminnoille, mukaan lukien useille, jotka suoraan vaikuttavat kudosvaurioihin IBD:ssä. Lisääntynyt ETS2-aktiivisuus makrofageissa sai ne näyttämään tulehdussoluilta IBD-potilailla.

Tulokset julkaistiin Nature-lehdessä.

Ei ole olemassa lääkkeitä, jotka estäisivät suoraan ETS2:ta, mutta tutkijat havaitsivat, että MEK-estäjät – lääkkeet, joita voidaan käyttää syövän hoitoon – kohdistuivat muihin reitin osiin ja vähensivät tulehdusta IBD-potilaiden makrofagien ja suolistonäytteiden vaikutuksesta.

Tämä löytö voi auttaa tunnistamaan lääkkeitä ja kohteita IBD:n hoitoon, mikä on perinteisesti ollut vaikeaa.

Miten IBD toimii immuunijärjestelmässä? Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), johon kuuluvat haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, aiheuttaa tulehdusta ruoansulatuskanavassa, mikä johtaa erilaisiin oireisiin, kuten kipuun, ripuliin ja harvemmin ummetukseen, painonpudotukseen ja ravintoaineiden imeytymisongelmiin. Tautien torjunta- ja ehkäisykeskusten (CDC) mukaan arviolta 6 miljoonalla ihmisellä maailmanlaajuisesti on IBD, ja Yhdysvalloissa se on noin 3 miljoonalla ihmisellä. Taustalla olevaa syytä ei ole selvitetty, mutta viimeaikainen tutkimus viittaa yhteyteen genetiikan, ruokavalion ja suoliston mikrobiotan välillä, joka voi johtaa IBD:n kehittymiseen.

Vain noin 10 % näiden tulehdus- tai autoimmuunisairauksien lääkkeistä, jotka pääsevät kliiniseen kehitykseen, on täysin hyväksytty hoitoon, mikä artikkelin tekijöiden mukaan heijastaa ymmärryksen puutetta siitä, miten nämä sairaudet toimivat. Tämä sai heidät tutkimaan, miten geneettiset reitit saattavat vaikuttaa näiden sairauksien kehittymiseen.

Yalen lääketieteellisen tiedekunnan immunobiologian professori Ruslan Medzhitov kertoi Medical News Todaylle, että tutkijoiden löydökset ovat erittäin tärkeä askel eteenpäin IBD:tä ja muita lääketieteellisiä ongelmia aiheuttavien geneettisten varianttien tunnistamisessa ja kohdentamisessa.

"Tutkimukset, joissa etsitään geneettisiä yhteyksiä tiettyyn sairauteen, löytävät usein signaaleja (genomivariantteja), jotka eivät vastaa mitään tiettyä geeniä. Tämä tekee erittäin vaikeaksi selvittää, miten nämä variantit vaikuttavat taudin kehittymiseen. Tässä tapauksessa tällainen geneettinen variantti liittyi genomin alueeseen, jossa pitkä DNA:n osa on vailla geenejä (ns. "geeniaavikko")", Medzhitov sanoi.

”Tässä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että tämä geneettinen variantti, jonka tiedetään liittyvän lisääntyneeseen tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) riskiin, vaikutti DNA-alueeseen, joka kontrolloi kaukana variantista sijaitsevan geenin (ETS2) ilmentymistä. Tämä on ensimmäinen tärkeä löytö – se yhdistää ”anonyymin” mutaation tiettyyn geeniin. Toiseksi he osoittivat, että ETS2:n lisääntynyt ilmentyminen makrofageissa edistää niiden tulehdustoimintoja, mikä selittää, miten se vaikuttaa IBD:n kehittymiseen.” - Ruslan Medžitov, PhD

Lontoon regeneraatioinstituutin geenitekniikan insinööri Şebnem Ünlüisler kertoi Medical News Todaylle, että vaikka tutkimus on askel eteenpäin tulehduksellisten tai autoimmuunisairauksien toiminnan ymmärtämisessä, tarvitaan laajempia tutkimuksia löydösten selvittämiseksi.

"Tutkimus korostaa ETS2-geenin merkittävää roolia makrofagien tulehduksen välittämisessä, erityisesti tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) yhteydessä. Tunnistamalla spesifisen ETS2:ta säätelevän geeniaavikon tehostajan tutkimus antaa syvemmän ymmärryksen siitä, miten geneettiset variaatiot voivat vaikuttaa kroonisiin tulehdustiloihin", Junluishler sanoi.

"Yksi mahdollinen haittapuoli on, että tutkimuksen kokeet tehtiin enimmäkseen kontrolloiduissa laboratorio-olosuhteissa, jotka eivät välttämättä täysin jäljittele elävän organismin monimutkaista ympäristöä. Monipuolisemmat ja suuremmat näytteet voisivat auttaa vahvistamaan havaintoja", hän lisäsi.

Voisiko IBD:tä vähentää olemassa olevilla lääkkeillä? ”IBD on monimutkainen sairaus, johon monet geenit vaikuttavat eri tavoin. Tämä erityinen reitti voi olla merkityksellinen osalle IBD-potilaista”, Medzhitov sanoi. ”Mutta laajempi merkitys on, että tässä käytettyjä lähestymistapoja voidaan soveltaa myös muissa tapauksissa, joissa geneettisillä varianteilla on tuntematon mekanistinen yhteys tautiin (eikä vain IBD:hen).”

Junluishler sanoi, että tutkijoiden havaintojen laajemman soveltamisen myötä kyky torjua autoimmuunisairauksia voisi parantua merkittävästi. Hän kuitenkin varoitti, että tällaisten sairauksien herkkä luonne ja niiden kulkureitit kehossa voivat tehdä hoidosta haastavampaa.

"Jos nämä löydökset osoittautuvat laajasti sovellettaviksi, ne voivat johtaa uusiin ETS2:een kohdistuviin hoitoihin, jotka mahdollisesti vähentävät tulehdusta tehokkaammin ja vähemmillä sivuvaikutuksilla kuin nykyiset hoidot. ETS2:n kohdentaminen voi kuitenkin olla haastavaa ja vaatii huolellista suunnittelua, jotta vältetään tahattomat vaikutukset muihin kehon toimintoihin", hän sanoi.