Tutkijat ovat tarkistaneet Parkinsonin taudin molekyylimekanismit

Parkinsonin taudissa amyloidikerrostumien muodostumisesta vastaava synukleiiniproteiini esiintyy terveissä soluissa polymeerisessä muodossa, ja myrkyllisten amyloidikerrostumien muodostamiseksi sen on ensin poistuttava normaaleista proteiinikomplekseista.

Neurodegeneratiiviset sairaudet liittyvät yleensä amyloidien muodostumiseen – amyloideihin, jotka ovat väärin laskostuneiden proteiinien kertymiä hermosoluihin. Proteiinimolekyylin oikea toiminta riippuu täysin sen avaruudellisesta järjestyksestä eli laskoksesta, ja proteiinin kolmiulotteisen rakenteen häiriöt johtavat yleensä eriasteisiin sairauksiin. Erilainen laskostumismenetelmä voi johtaa proteiinimolekyylien keskinäiseen "tarttumiseen" ja sedimentin, amyloidisäikeiden, muodostumiseen, jotka lopulta tuhoavat solun.

Parkinsonin taudissa hermosolujen amyloidikertymät, joita kutsutaan Lewyn kappaleiksi, koostuvat pääasiassa alfa-synukleiiniproteiinista. Pitkään uskottiin, että alfa-synukleiini esiintyy terveissä hermosoluissa erittäin liukoisena monomeerimuodossa, mutta kun sen 3D-rakenne häiriintyy (esimerkiksi mutaation seurauksena), sen molekyylit alkavat oligomeroitua hallitsemattomasti – tarttua yhteen komplekseiksi muodostaen amyloidikertymiä.

Bostonissa sijaitsevan Brigham and Women's Hospitalin ja Harvardin lääketieteellisen tiedekunnan tutkijat sanovat, että kyseessä on pitkään vallinnut väärinkäsitys. He uskovat, että terveissä soluissa ei ole yksittäisiä synukleiinimolekyylejä, vaan pikemminkin suuria komplekseja, jotka ovat kuitenkin erittäin liukoisia. Tässä tilassa proteiini on suojattu hallitsemattomalta itsekiinnittymiseltä ja saostumiselta.

Kuinka synukleiini onnistui huijaamaan tiedeyhteisöä niin kauan? Kuten kirjoittajat Nature-lehdessä kirjoittavat, tiedemiehet ovat tavallaan syyllisiä itseään. Synukleiinia käsiteltiin pitkään erittäin ankarilla menetelmillä: yksi sen ominaispiirteistä on sen kestävyys lämpödenaturoitumiselle ja kemiallisille pesuaineille. Se ei koaguloidu tai saostu edes keitettäessä. (Ja kaikki tietävät, mitä proteiineille tapahtuu keitettäessä – riittää, että keität kananmunan.) Suurelta osin tästä syystä kaikki uskoivat, että elävässä solussa se esiintyy erittäin liukoisina yksittäisinä molekyyleinä, joita ei ole niin helppo saada oligomerisoitumaan ja saostumaan. Puhtaasti teknisistä syistä se oli helpompi eristää soluista ankarissa olosuhteissa, ja siksi sitä havaittiin aina yksittäisinä, monomeerisinä molekyyleinä, koska molekyylien väliset vuorovaikutukset häiriintyivät. Mutta kun tiedemiehet yrittivät erottaa proteiinia biologisesta materiaalista lempeämmillä menetelmillä, he havaitsivat, että terveessä solussa synukleiini esiintyy tetrameereinä eli neljänä toisiinsa liittyneenä proteiinimolekyylinä.

On myös tärkeää, että tutkijat käyttivät synukleiinin eristämiseen ja tutkimiseen ihmisverta ja hermosoluja sen sijaan, että he olisivat työskennelleet bakteerien kanssa proteiinin saamiseksi. Kokeet osoittivat, että tetrameerimuodossa oleva proteiini on erittäin vastustuskykyinen aggregaatiolle ja saostumiselle: koko 10 päivää kestäneen kokeen aikana synukleiinitetrameerit eivät osoittaneet taipumusta muodostaa mitään amyloidia. Päinvastoin, synukleiinimonomeerit alkoivat muodostaa tyypillisiä klustereita jo muutaman päivän kuluttua, jotka kokeen loppuun mennessä olivat muodostuneet todellisiksi amyloidisäikeiksi.

Tutkijat päättelevätkin, että saostuakseen synukleiinin on ensin monomeroituttava, jolloin jäljelle jää tetrameerikomplekseja. Tämä tarkoittaa, että Parkinsonin taudin hoidossa tavanomaisesti käytettyjä hoitomenetelmiä on tarkasteltava uudelleen. Jos aiemmin kaikki pyrkimykset pyrittiin estämään synukleiinin polymeroituminen, nyt saatujen tulosten valossa on toimittava juuri päinvastoin: pidettävä proteiini "terveessä" polymeeritilassa ja estettävä molekyylejä poistumasta tetrameerikomplekseista, jotta niillä ei ole mahdollisuutta tarttua satunnaisesti yhteen ja muodostaa tunnettuja amyloidikerrostumia.

[ 1 ], [ 2 ]