Tutkimus paljastaa psoriaasin ihotulehdusta aiheuttavia biologisia reittejä, jotka liittyvät toisiinsa

Uusi tutkimus on tunnistanut biologisen reitin – joukon toisiinsa liittyviä reaktioita kehossa – joka johtaa psoriaasi- ihosairaudessa havaittavaan tulehdukseen. Tutkimuksen tekijät sanovat, että löydökset voisivat johtaa parempiin hoitoihin kaikkiin tulehduksellisiin ihosairauksiin, mukaan lukien atooppinen ja allerginen dermatiitti, sekähidradenitis suppurativa -nimiseen paiseeseen.

Tulehdus on kehon luonnollinen reaktio ärsytykseen ja infektioon, mutta hoitamattomana se voi johtaa näille iho-olosuhteille tyypillisiin punertaviin, hilseileviin ja kutiseviin leesioihin.

NYU Langone Healthin johtavat tutkijat ovat havainneet, että interleukiini-17 (IL-17) -reitti, jonka toimintaa olemassa olevat tulehduskipulääkkeet estävät, aktivoi psoriaasissa hypoksian indusoima tekijä 1-alfa (HIF-1-alfa) -nimisen proteiinin. Tutkijoiden mukaan IL-17:n on jo pitkään tiedetty olevan aktiivinen tulehduksessa, mutta HIF-1-alfan rooli on ollut tähän asti epäselvä.

Tiimi havaitsi myös, että HIF-1alfa antaa tulehduksellisten ihosolujen hajottaa sokeria aktiivisemmin energiaksi, mikä pitää ne aineenvaihdunnassa ja tuottaa laktaattia. Kun tulehdukselliset T-solut kuluttavat laktaattia, se laukaisee IL-17:n tuotannon, mikä lisää tulehdusta.

Tulokset osoittivat, että psoriaasipotilaiden ihonäytteissä IL-17:n ja HIF-1alfan ympärillä olevien geenien aktiivisuuden mittaukset olivat samankaltaisia, mikä viittaa siihen, että nämä kaksi tekijää olivat yhteydessä toisiinsa. Psoriaasin kehittymiseen indusoiduilla hiirillä tehdyt kokeet osoittivat, että myöhempi hoito HIF-1alfan vaikutusta estävällä kokeellisella lääkkeellä nimeltä BAY-87-2243 ratkaisi tulehdukselliset ihovauriot.

Lisäksi kymmeneltä tulehduskipulääkkeellä etanerseptillä onnistuneesti hoidetulta potilaalta otetut ihonäytteet osoittivat sekä IL-17:n että HIF-1alfan aktiivisuuden heikkenemistä, mikä osoittaa, että IL-17:n estäminen estää myös HIF-1alfan toimintaa.

”Tuloksemme osoittavat, että HIF-1alfa-aktivaatio on psoriaasissa havaittavan aineenvaihdunnan toimintahäiriön keskeinen ajuri ja että sen toiminnan laukaisee IL-17, toinen keskeinen tulehdussignalointimolekyyli”, sanoo tutkimuksen pääkirjoittaja, apulaisprofessori Shruti Naik NYU Grossmanin lääketieteellisessä tiedekunnassa, patologian ja lääketieteen laitoksella sekä Ronald O. Perelmanin ihotautien laitoksella.

Lisäkokeita tehtiin viiden psoriaasipotilaan ihonäytteillä, joiden tervettä ja tulehtunutta ihoa hoidettiin erikseen joko BAY-87-2243:lla tai olemassa olevalla paikallisella lääkeyhdistelmällä (kalsipotrieeni ja betametasonidipropionaatti).

Tutkijat vertasivat sitten tulehdusgeenien aktiivisuuden eroja vaikutuksen mittarina ja havaitsivat, että HIF-1alfa-estäjällä oli suurempi vaikutus kuin olemassa olevilla paikallishoidoilla. Tarkemmin sanottuna ihonäytteissä, jotka reagoivat HIF-1alfa-hoitoon, oli 2 698 geeniä, jotka ilmentyivät eri tavalla, kun taas standardihoidolla hoidetuissa näytteissä oli 147 geeniä, jotka ilmentyivät eri tavalla.

Kahdenkymmenenneljän muun psoriaasipotilaan ihonäytteiden geneettinen analyysi, joita hoidettiin IL-17A:n toimintaa estävällä lääkkeellä sekukinumabilla, osoitti vain HIF-1alfaan liittyvien geenien aktiivisuuden vähenemistä, ei lisääntymistä, verrattuna HIF-1alfa-geenien aktiivisuuteen yhdeksällä terveellä potilaalla, joilla ei ollut psoriaasia. Tutkijat uskovat tämän viittaavan siihen, että HIF-1alfa-toiminnan estäminen riippuu IL-17:n estämisestä.

Hiirillä tehdyt lisäkokeet osoittivat, että sokerin (glukoosin) oton estäminen ihossa hidasti psoriaasitaudin kasvua rajoittamalla glukoosiaineenvaihduntaa eli glykolyysiä. Tulehduksellisten T-solujen määrä ja IL-17-tasot laskivat. Myös laktaatin, glykolyysin tärkeimmän sivutuotteen, pitoisuuksien havaittiin laskevan psoriaattisten ihosolujen viljelmissä glykolyysiä estävälle lääkkeelle 2-DG altistumisen jälkeen.

Laktaattia hajottavan laktaattituotannon suora kohdentaminen psoriaasihiirillä laktaattidehydrogenaasia sisältävällä ihovoiteella hidasti myös taudin etenemistä ihossa vähentämällä tulehduksellisia gamma-delta T-soluja ja IL-17-aktiivisuutta. Gamma-delta T-solujen on osoitettu ottavan laktaattia ja käyttävän sitä IL-17:n tuottamiseen.

"Tuloksemme viittaavat siihen, että HIF-1alfan tai sen glykolyyttisen aineenvaihdunnan tuen toiminnan estäminen voi olla tehokas hoito tulehduksen hillitsemiseksi", lisäsi Naik, joka on myös Judith ja Stuart Coltonin autoimmuniteettikeskuksen apulaisjohtaja NYU Langonessa.

"Todisteet HIF-1alfan vaikutuksen vähenemisestä tai suppressiosta voisivat toimia myös biomarkkerina eli molekyylitason allekirjoituksena siitä, että muut tulehdusta estävät hoidot toimivat", sanoo tutkimuksen toinen kirjoittaja ja NYU Grossman School of Medicinen lääketieteen apulaisprofessori, tohtori Jose W. Sher.

Sher, joka on myös Psoriatic Arthritis Centerin ja Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunityn johtaja NYU Langonessa, sanoo tiimin aikovansa kehittää kokeellisia lääkkeitä, jotka voivat estää HIF-1alfan ja laktaatin vaikutuksen ihossa "lopettaakseen IL-17:n aiheuttaman tulehduksen noidankehän ihosairauksissa. Tutkimuksemme laajentaa merkittävästi hoitovaihtoehtojen mahdollisuuksia".

Naik korostaa, että vaikka monet saatavilla olevat psoriaasin hoidot, mukaan lukien steroidit ja immunosuppressiiviset lääkkeet, vähentävät tulehdusta ja oireita, ne eivät paranna sairautta. Hän sanoi, että tarvitaan lisää kokeita sen selvittämiseksi, mikä kokeellinen lääke toimii parhaiten HIF-1alfan estämisessä, ennen kuin kliiniset tutkimukset voidaan aloittaa. Naik ja tutkimuksen johtajat Ipsita Subudhi ja Piotr Konieczny ovat jättäneet patenttihakemuksen (US-hakemusnumero 63/540 794) tulehduksellisten ihosairauksien hoidosta, joka perustuu heidän HIF-1alfan estämiseen liittyvään työhönsä.

Arviolta yli 8 miljoonaa amerikkalaista ja 125 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti kärsii psoriaasista. Sairaus vaikuttaa yhtä lailla sekä miehiin että naisiin.

Tulokset julkaistaan Immunity-lehdessä.