Uusi löytö voi johtaa lääkkeille vastustuskykyisen leukemian tehokkaampiin hoitoihin.

Duke-NUS Medical Schoolin tutkijat ja heidän kollegansa ovat tunnistaneet itäaasialaisilla yleisen perinnöllisen geneettisen variaation, joka edistää lääkeresistenssiä ja kiihdyttää syöpäsolujen kasvua kroonista myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla. Tämän ratkaisemiseksi tiimi on kehittänyt innovatiivisen lähestymistavan, joka kohdistuu MCL-1-proteiiniin, jolla on ollut lupaavia tuloksia laboratoriossa ja joka on osoittanut tehokkuutta perinteisille hoidoille resistenttien syöpäsolujen tappamisessa. Leukemia-lehdessä julkaistut löydökset korostavat geneettisen profiloinnin merkitystä tarkempien ja tehokkaampien hoitojen kehittämisessä syöpäpotilaille.

Noin kuudesosa kaikista syöpätyypeistä liittyy geneettisiin muunnelmiin, mutta vain harvat tutkimukset ovat tarkastelleet, miten tämä vaikuttaa hoitotuloksiin. Tutkimusryhmä keskittyi periytyvään geneettiseen muunnokseen, joka vaikuttaa leukemiapotilaisiin.

Vuonna 2020 leukemia (verisyöpä) aiheutti noin 2,5 % kaikista uusista syöpätapauksista ja 3,1 % kuolemista maailmanlaajuisesti. Krooninen myelooinen leukemia (KML) on alatyyppi, joka vaikuttaa ensisijaisesti luuytimeen, joka tuottaa verisoluja.

Duke-NUSin tutkijat ovat yhdessä Singaporen yleissairaalan ja Jacksonin laboratorion kaltaisten kumppaneiden kanssa kehittäneet ensimmäisen prekliinisen mallin yleisestä geneettisestä variaatiosta Itä-Aasian väestöissä, mukaan lukien kiinalaiset, japanilaiset ja korealaiset. Noin 12–15 prosentilla tämän alueen ihmisistä on perinnöllinen geneettinen variaatio BCL-2:n kanssa interaktiivisessa kuolemanvälittäjäaineessa (BIM), jolla on tärkeä rooli solukuoleman säätelyssä ja vaurioituneiden tai ei-toivottujen solujen poistamisessa. Monet syöpähoidot aktivoivat tämän prosessin tappaakseen kasvainsoluja.

Tutkijat suorittivat sarjan kokeita käyttäen erityisesti suunniteltua mallia ja osoittivat, että variaatio johtaa BIM-proteiinin vaihtoehtoisten versioiden muodostumiseen, mikä auttaa syöpäsoluja välttämään kuolemaa. Tämän seurauksena kasvainsolut elävät pidempään ja lisääntyvät aggressiivisemmin, mikä edistää taudin etenemistä.

Yksi yleisimmistä kroonisen myelooisen leukemian hoitomuodoista on tyrosiinikinaasin estäjiksi kutsuttu lääkeryhmä, josta imatinibi on yksi yleisimmin käytetyistä. BIM-varianttia sairastavat potilaat reagoivat kuitenkin huonosti imatinibiin, ja hoito tappaa vähemmän syöpäsoluja.

Tutkimuksessa havaittiin, että BIM-variaatiota kantavilla leukemiasoluilla oli korkeampi eloonjäämisaste kuin soluilla, joilla ei ollut variaatiota. Nämä solut olivat resistenttejä imatinibin normaalisti aiheuttamalle solukuolemalle, minkä ansiosta leukemia pääsi etenemään aggressiivisemmin.

Duke-NUS:n syöpäbiologian ja kantasolututkimuksen ohjelman tutkija ja tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja, tohtori Giselle Na, kommentoi: "Havaitsimme, että BIM-variaatiota kantavat leukemiasolut ovat selviytyäkseen pääasiassa riippuvaisia MCL-1-proteiinista. Tämä tärkeä löytö on tunnistanut näissä imatinibiresistenteissä syöpäsoluissa haavoittuvuuden, jota voitaisiin hyödyntää uusien ja tehokkaampien hoitojen kehittämiseksi."

Duke-NUS:n syöpäbiologian ja kantasolututkimuksen ohjelman kliinikko-tutkija ja tutkimuksen vanhempi kirjoittaja, professori Ong Sin Tiong, sanoi: "Näiden havaintojen perusteella kokeilimme uutta hoitoa, jossa yhdistyvät MCL-1-estäjä ja imatinibi. Tulokset olivat rohkaisevia, sillä yhdistelmä oli paljon tehokkaampi resistenttien leukemiasolujen tappamisessa verrattuna pelkkään imatinibiin. Tämä osoittaa, että MCL-1:n estäminen voisi auttaa torjumaan hoitoresistenssiä BIM-varianttia sairastavilla KML-potilailla ja vähentämään taudin etenemisen riskiä."

Tutkimukseen osallistunut professori Charles Chuah, hematologian osaston vanhempi konsultti Singaporen yleissairaalassa ja Singaporen kansallisessa syöpäkeskuksessa, lisäsi: "Oikean hoidon saaminen mahdollisimman varhain on ratkaisevan tärkeää potilaiden hoitotulosten ja elämänlaadun parantamiseksi. Koska BIM-variaatio on niin yleistä Itä-Aasian väestössä, on tärkeää ymmärtää sen vaikutus syövän hoitoon. Tuloksemme viittaavat siihen, että tämän variaation geneettinen testaus diagnoosin yhteydessä voisi parantaa hoitotuloksia auttamalla tunnistamaan potilaita, jotka voisivat hyötyä aggressiivisemmasta hoidosta."

Näillä löydöksillä voi olla merkittäviä vaikutuksia muihin syöpiin, kuten tiettyihin keuhkosyöpätyyppeihin, jotka käyttävät BIM-proteiinin aktivaatiota kasvainsolujen tappamiseen. Tutkijat aikovat jatkaa tutkimustaan tällä alueella tuodakseen yksilöllisen lääketieteen hyödyt useammille potilaille.