Uusi proteiini löydetty diabeteksen hoitokohteeksi

Pohjimmiltaan diabetes on stressin aiheuttama sairaus. Mikroskooppinen stressi aiheuttaa tulehdusta ja estää haimaa tuottamasta insuliinia, ja systeeminen stressi johtuu verensokeria säätelevän hormonin menetyksestä. Kalifornian yliopiston San Franciscossa (UCSF) tutkijat ovat löytäneet molekyylin, jolla on keskeinen rooli stressin voimistamisessa diabeteksen varhaisvaiheissa: TXNIP (tioredoksiinia vuorovaikuttava proteiini). Tämä molekyyli stimuloi tulehdusta, mikä johtaa insuliinia tuottavien solujen kuolemaan haimassa.

Tutkimuksen tulokset julkaistiin Cell Metabolism -lehdessä rinnakkain Washingtonin yliopiston St. Louisissa työskentelevien tutkijoiden työn kanssa.

Tutkimusta voitaisiin pitää tiekarttana uusien lääkkeiden kehittämiselle, jotka toimivat estämällä TXNIP:n vaikutuksia ja siten ehkäisemällä tai pysäyttämällä sen edistämän tulehduksen. Kentällä työskentelevät tutkijat uskovat, että tästä strategiasta voisi olla hyötyä potilaille taudin varhaisessa vaiheessa, kun diabetes on vasta alkamassa kehittyä tai on kehittymässä (tämä tunnetaan nimellä "häämatka-aika").

Lukuisat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ruokavalion muutokset ja muut lähestymistavat voivat viivästyttää diabeteksen puhkeamista joillakin ihmisillä ja jopa estää sen toisilla. Tämän tutkimuksen päätavoitteena on löytää tapa pidentää kuherruskuukautta määräämättömäksi ajaksi, sanoo tutkimuksen johtaja Feroz Papa, lääketieteen tohtori, UCSF:n lääketieteen apulaisprofessori ja tutkija UCSF:n diabeteskeskuksessa ja Kalifornian kvantitatiivisten biotieteiden instituutissa.

Diabetes johtuu haiman erikoistuneiden solujen, beetasolujen, toimintahäiriöstä. Beetasolut tuottavat insuliinihormonia, joka säätelee verensokeritasoja. Yksi beetasolu voi syntetisoida miljoona insuliinimolekyyliä minuutissa. Tämä tarkoittaa, että noin miljardi beetasolua terveessä haimassa tuottaa vuodessa enemmän insuliinimolekyylejä kuin hiekanjyviä on millä tahansa rannalla tai aavikolla maailmassa. Jos beetasolut kuolevat, haima ei pysty tuottamaan tarpeeksi insuliinia, eikä keho pysty ylläpitämään asianmukaista verensokeritasoa. Juuri näin tapahtuu diabeteksessa.

Viime vuosina tehdyt tutkimukset ovat johtaneet tohtori Papan ja hänen kollegoidensa päätelmään, että endoplasmisen retikulumin (ER) stressi on beetasolujen tuhoutumisen ja diabeteksen taustalla.

Endoplasminen retikulum on läsnä jokaisessa solussa, ja sen kalvopeitteiset rakenteet ovat helposti nähtävissä mikroskoopilla. Kaikissa soluissa ER:llä on elintärkeä rooli, sillä se auttaa prosessoimaan ja laskostumaan proteiineja, joita solut syntetisoivat. Mutta beetasoluille tämä rakenne on erityisen tärkeä niiden erikoistuneen tehtävän vuoksi: insuliinin erittäminen.

Endoplasmakalvoston (ER) laskostumattomien proteiinien kertyminen korjauskelvottomaksi aiheuttaa solunsisäisten signalointireittien yliaktivoitumista, jota kutsutaan laskostumattoman proteiinivasteeksi (UPR). Tämän tarkoituksena on käynnistää apoptoosiohjelma. Tutkijat ovat havainneet, että TXNIP-proteiini on tärkeä solmukohta tässä "terminaalisessa laskostumattoman proteiinivasteessa". IRE1α, bifunktionaalinen kinaasi/endoplasmakalvoston endoribonukleaasi (RNaasi), indusoi nopeasti TXNIP-proteiinin. Hyperaktiivinen IRE1α lisää TXNIP-lähetti-RNA:iden stabiilisuutta vähentämällä TXNIP:tä destabiloivan mikroRNA miR-17:n tasoja. Kohonneet TXNIP-proteiinitasot puolestaan aktivoivat NLRP3-inflammasomin, mikä aiheuttaa prokaspaasi-1:n pilkkoutumisen ja interleukiini 1β:n (IL-1β) erityksen. Akita-hiirillä txnip-geenin deleetio vähentää haiman β-solujen kuolemaa ER-stressin aikana ja estää proinsuliinin väärinlaskostumisen aiheuttamaa diabetesta. Lopuksi, pienimolekyyliset RNaasi-inhibiittorit IRE1α:ssa estävät TXNIP-synteesiä estäen IL-1β:n erityksen. Siten IRE1α-TXNIP-reittiä käytetään terminaalisessa vasteessa laskostumattomille proteiineille aseptisen tulehduksen ja ohjelmoidun solukuoleman stimuloimiseksi, ja se voi olla kohde tehokkaiden lääkkeiden kehittämiselle solurappeumasairauksien hoitoon.

Jos ajattelet beetasolua pienoistehtaana, ER:ää voitaisiin pitää lähetysvarastona – paikkana, jossa lopputuote pakataan kauniisti, merkitään ja lähetetään määränpäähänsä.

Terveiden solujen endoplasminen verkosto on kuin hyvin organisoitu varasto: tavarat käsitellään, pakataan ja lähetetään nopeasti. Mutta stressaantunut ER muistuttaa rauniota, jossa pakkaamattomia tavaroita lojuu ympäriinsä. Mitä kauemmin tämä jatkuu, sitä enemmän kaikki rapistuu, ja keho ratkaisee ongelman radikaalisti: se käytännössä polttaa tehtaan ja sulkee varaston.

Tieteellisellä tasolla solu käynnistää ER:ssä niin sanotun "laskostumattoman proteiinivasteen". Tämä prosessi aktivoi interleukiini-1-proteiinin (IL-1) välittämän tulehduksen ja lopulta käynnistää apoptoosin – ohjelmoidun solukuoleman.

Koko kehon mittakaavassa tämä menetys ei ole niin paha: Haimassa on noin miljardi beetasolua, joten useimmat ihmiset voivat varaa ylellisyyteen menettää vain pienen määrän soluja. Ongelmana on, että liian monet ihmiset kuluttavat liikaa varastoja.

”Haimalla ei ole niin paljon reservejä – jos nämä solut alkavat kuolla, jäljelle jäävien on työskenneltävä ’kahden edestä’”, selittää tohtori Papa. Jossain vaiheessa tasapaino järkkyy ja diabetes kehittyy.

Useat lääkeyhtiöt tunnustavat tulehduksen merkityksen diabeteksen kehittymisessä ja tekevät jo kliinisiä tutkimuksia uusista lääkkeistä, jotka kohdistuvat interleukiini-1-proteiiniin.

Työssään Dr. Papa ja hänen kollegansa korostavat tähän mennessä aliarvostetun avaintoimijan, TXNIP-proteiinin, roolia tässä prosessissa uutena lääkekohteena: TXNIP osallistuu tuhoisan ER-stressin käynnistymiseen, vasteeseen laskostumattomille proteiineille, tulehdukseen ja solukuolemaan.

Tutkijat havaitsivat, että tämän prosessin alussa IRE1-proteiini indusoi TXNIP:iä, mikä johtaa suoraan IL-1:n synteesiin ja tulehdukseen. TXNIP:n poistaminen yhtälöstä suojaa soluja kuolemalta. Kun TXNIP-puutteisia hiiriä risteytetään diabeteksen kehittymiseen alttiiden eläinten kanssa, jälkeläiset ovat täysin suojattuja taudilta, koska niiden insuliinia tuottavat beetasolut saavat mahdollisuuden selviytyä.

Tri Papa uskoo, että TXNIP:n estäminen ihmisillä voisi suojata heidän beetasolujaan ja mahdollisesti viivästyttää diabeteksen puhkeamista – ajatusta, jota on nyt kehitettävä edelleen ja lopulta testattava kliinisissä tutkimuksissa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]