Veressä olevat proteiinit voivat varoittaa syövästä yli seitsemän vuotta ennen kuin se diagnosoidaan.

Nature Communications -lehdessä julkaistussa tuoreessa tutkimuksessa brittiläiset tutkijat tarkastelivat 1 463 plasmaproteiinin ja 19 syövän välisiä yhteyksiä havainnointi- ja geneettisten menetelmien avulla Yhdistyneen kuningaskunnan biopankin osallistujilla. He löysivät 618 proteiinin ja syövän välistä yhteyttä ja 317 syöpäbiomarkkeria, mukaan lukien 107 tapausta, jotka havaittiin seitsemän vuotta ennen syöpädiagnoosia.

Proteiineilla on keskeinen rooli useimmissa biologisissa prosesseissa, mukaan lukien syövän kehittyminen, ja jotkut niistä ovat tunnettuja syövän riskitekijöitä tai biomarkkereita. Vaikka aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet yksittäisiä syöpään liittyviä proteiineja, uudet multipleksiset proteomiikkamenetelmät mahdollistavat proteiinien samanaikaisen arvioinnin laajassa mittakaavassa, erityisesti niiden, joita ei ole vielä tutkittu syöpäriskin yhteydessä.

Prospektiiviset tutkimukset kohtaavat haasteita sekoittavien tekijöiden ja harhan vuoksi, mutta proteiinitasoihin vaikuttavat geneettiset variaatiot tarjoavat lisänäyttöä. Geneettiset ennustajat, erityisesti cis-pQTL:t (proteiinin kvantitatiiviset ominaisuuslokit), tarjoavat vankkaa näyttöä proteiinien ja syövän välisistä yhteyksistä. Havainnointiin ja geneettisiin lähestymistapoihin perustuvien lähestymistapojen yhdistäminen lisää todennäköisyyttä tunnistaa proteiineja, jotka voivat olla syy-yhteydessä syövän kehittymiseen ja etenemiseen.

Tämä yhdistetty lähestymistapa auttaa ymmärtämään paremmin syövän biologiaa, tunnistamaan terapeuttisia kohteita ja löytämään diagnostisia biomarkkereita. Siksi tutkijat käyttivät tässä tutkimuksessa integroitua multi-omiikkastrategiaa, jossa yhdistettiin prospektiivisia kohortti- ja eksomianalyysejä tunnistaakseen proteiineja, jotka mahdollisesti ovat osallisina syövän etiologiassa.

Tutkimuksessa käytettiin tietoja UK Biobankista, joka on 44 645 aikuisen (poissulkemisten jälkeen) prospektiivisen kohortin tiedot. Tutkimuksen osallistujat olivat 39–73-vuotiaita ja heidän mediaaniseuranta-aikansa oli 12 vuotta. Osallistujille tehtiin arviointi, johon sisältyi kyselylomake, antropometriset mittaukset ja verinäytteiden kerääminen. Plasmanäytteet analysoitiin Olink Proximity Extension Assay -menetelmällä 1463 proteiinin kvantifioimiseksi. Syöpä- ja kuolemantapausten rekisteröintitiedot saatiin linkittämällä ne kansallisiin rekistereihin. Eksomisekvensointitietoja käytettiin proteiinitasoihin liittyvien geneettisten yhteyksien tutkimiseen.

Tulokset ja keskustelu Havainnointianalyyseihin sisältyi 4921 syöpätapausta, joiden mediaani-ikä oli 66,9 vuotta. Syöpään sairastuneilla havaittiin olevan vanhempi ikä, korkeampi riippuvuusaste ja syöpätausta suvussa verrattuna koko analyysiotokseen. Syöpää sairastavilla naisilla oli vähemmän lapsia, kuukautiset alkoivat aikaisemmin, heillä oli korkeampi postmenopausaalinen status, he käyttivät hormonikorvaushoitoa eivätkä käyttäneet ehkäisypillereitä.

Yhteensä 371 proteiinilla havaittiin merkittävä yhteys ainakin yhden syöpätyypin riskiin, mikä johti 618 proteiini-syöpä-yhteyteen. Näistä yhteyksistä 304 liittyi proteiineihin, joissa mRNA:n ilmentyminen oli runsasta syöpäperäisissä kudoksissa tai soluissa. Useimmat yhteydet havaittiin proteiineihin, jotka liittyivät hematologisiin syöpiin, joissa mRNA:n ilmentyminen oli korkea B-soluissa tai T-soluissa, mutta yhteyksiä havaittiin myös proteiineihin, joissa mRNA:n ilmentyminen oli korkea useissa muissa kudoksissa, kuten maksassa, munuaisissa, aivoissa, mahalaukussa, keuhkoissa, paksusuolessa, ruokatorvessa ja kohdun limakalvolla.

Hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien non-Hodgkinin lymfooma (NHL), diffuusi suurisoluinen non-Hodgkinin lymfooma (DLB-soluinen non-Hodgkinin lymfooma), leukemia ja multippeli myelooma, aiheuttivat yli puolet havaituista yhteyksistä.

Merkittäviä yhteyksiä olivat TNFRSF13B ja SLAMF7 multippeli myelooma -riskiin, PDCD1 ja TNFRSF9 NHL-riskiin sekä FCER2 ja FCRL2 leukemia-riskiin. Lisäksi yhteyksiä on havaittu maksasyövän (esim. IGFBP7 ja IGFBP3), munuaissyövän (esim. HAVCR1 ja ESM1), keuhkosyövän (esim. WFDC2 ja CEACAM5), ruokatorven syövän (esim. REG4 ja ST6GAL1), paksusuolen syövän (esim. AREG ja GDF15), mahasyövän (esim. ANXA10 ja TFF1), rintasyövän (esim. STC2 ja CRLF1), eturauhassyövän (esim. GP2, TSPAN1 ja FLT3LG), endometriumsyöpään (esim. CHRDL2, KLK4 ja WFIKKN1) ja munasarjasyövän (esim. DKK4 ja WFDC2) kanssa.

Haima-, kilpirauhas-, melanooma- sekä huuli- ja suusyöpien kohdalla havaittiin vähemmän yhteyksiä. Polkuanalyysit viittasivat siihen, että adaptiivinen immuunivaste saattaa olla osallisena hematologisissa syövissä. Sukupuolen mukaan yhteyksien jakamisen jälkeen heterogeenisyys oli minimaalista.

Yhteensä 107 proteiinin ja syövän välistä yhteyttä pysyi merkitsevinä seitsemän vuotta verinäytteenoton jälkeen, ja geenianalyysit tukivat niistä 29:ää. Lisäksi neljää yhteyttä tukivat sekä pitkän aikavälin tiedot (> 7 vuotta) että analyysit, mukaan lukien cis-pQTL:n ja eksomiproteiinin geneettiset pisteet (exGS): NHL liittyi CD74:ään ja TNFRSF1B:hen, leukemia ADAM8:aan ja keuhkosyöpä SFTPA2:een. Tulokset osoittivat 38 syöpäriskiin liittyvää proteiinia, jotka ovat myös tällä hetkellä hyväksyttyjen lääkkeiden kohteita, mikä viittaa niiden potentiaaliseen terapeuttiseen käyttöön syöpäriskin vähentämiseksi.

Vaikka tämä on suurin verenkierrossa olevia proteiineja ja syöpää tarkasteleva kohorttitutkimus, analyysi rajoittui lähtötason proteiinitasoihin, mikä on saattanut johtaa riskien aliarviointiin keskiarvoharhan vuoksi. Myös harvinaisten syöpien ja aliedustettujen populaatioiden osalta tutkimuksen teho oli rajallinen, mikä vaati lisätutkimuksia monimuotoisissa kohorteissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksessa tunnistettiin useita yhteyksiä veren proteiinien ja syöpäriskin välillä, ja monet näistä yhteyksistä havaittiin jopa seitsemän vuotta ennen syöpädiagnoosia. Geneettiset analyysit vahvistivat niiden mahdollisen roolin syövän kehittymisessä. Lisäksi löydökset voivat auttaa tunnistamaan proteiineja, jotka voivat helpottaa syövän vaiheiden varhaista havaitsemista riskiryhmään kuuluvilla ihmisillä, mikä tarjoaa lupaavia biomarkkereita varhaiseen diagnoosiin ja potilastulosten parantamiseen.