Raskauden epäonnistumisen bakteeriperäiset syyt

Virusinfektion lisäksi bakteeri-infektiolla ja bakteeri-virusyhteyksillä on merkittävä rooli raskauden keskeytymisessä.

Viime vuosina on julkaistu tutkimuksia, jotka osoittavat sukupuolielinten normaalin mikroflooran häiriöiden roolin raskauden ennenaikaisessa keskeytymisessä. Sporaattisissa raskaudenkeskeytyksissä infektio on yleisin keskenmenon syy, erityisesti raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella. Korioamnioniitti on yleensä nousevan infektion seurausta, joka on tyypillisempi raskauden toisella kolmanneksella. Infektio voi vaikuttaa suoraan sikiöön ja mahdollisesti johtuu sytotoksisesti vaikuttavien tulehdusta edistävien sytokiinien aktivoitumisesta. Raskauden keskeytymiseen voi liittyä hypertermiaa, kohonneita prostaglandiinitasoja ja sikiön virtsarakon ennenaikaista repeämistä mikrobien proteaasien vuoksi.

Tavanomaisen keskenmenon osalta infektion rooli herättää monia kiistanalaisia kysymyksiä, ja monet uskovat, että infektiolla ei ole tavallisessa keskenmenossa yhtä suurta merkitystä kuin satunnaisessa keskenmenossa. Viime vuosina monet tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet infektion tärkeän roolin tavallisessa keskenmenossa.

Bakteerivaginoosia esiintyy lähes puolella naisista, joilla on tarttuvasta syystä johtuva tavanomainen keskenmeno.

Monien tutkijoiden mukaan klamydiatartuntaa esiintyy 57,1 %:lla ja 51,6 %:lla keskenmenon kokeneista naisista. Raskautta suunnitteleville naisille ehdotetaan seulontatutkimusta klamydian varalta. Joidenkin kirjoittajien mukaan klamydian vaikutus tapahtuu tulehdussytokiinien kautta. Useimmat tutkijat kuitenkin uskovat, että klamydiatartunta on yleisempi lapsettomuuspotilailla kuin keskenmenopotilailla.

Monien kirjoittajien mukaan B-ryhmän streptokokki liittyy usein sikiön kasvun hidastumiseen, ja sitä havaitaan ajoittain kohdunkaulan viljelmissä 15–40 %:lla raskaana olevista naisista. Infektio voi johtaa kalvojen ennenaikaiseen repeämiseen, ennenaikaiseen synnytykseen, suonikalvontulehdukseen ja bakteeriperäiseen synnytyksen jälkeiseen kohdun limakalvon tulehdukseen. Vastasyntyneiden sairauksia esiintyy 1–2 %:lla tartunnan saaneista äideistä. Vastasyntyneillä, erityisesti keskosilla, kehittyy B-ryhmän streptokokin aiheuttamia sairauksia – keuhkokuume, aivokalvontulehdus ja sepsis, jotka ovat erittäin vakavia.

Useimpien tutkijoiden mukaan keskenmenolle ei ole ominaista monoinfektio, vaan yhdistetty urogenitaalinen infektio, joka esiintyy usein subkliinisessä muodossa, mikä vaikeuttaa sen havaitsemista.

Selventääksemme opportunististen mikro-organismien roolia keskenmenon synnyssä, suoritimme yhdessä mikrobiologian laboratorion kanssa laajan lajien tunnistuksen emättimen mikrosenoosin, kohdunkaulan ja kohdun limakalvon mikro-organismeille (opportunististen saprofyyttilajien, patogeenien edustajat) raskauden ulkopuolella kolmessa naisryhmässä: selvästi tarttuvan synnyn omaavalla tavanomaisella keskenmenolla (korioamnioniitti, kohdun limakalvontulehdus, tartunnan saanut sikiö), kehittymättömällä raskaudella ilman selviä infektio-oireita ja terveillä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.

Kolmen ryhmän naisilla tehdyt mikrobiologiset tutkimukset endometriumin teippinäytteistä osoittivat, että oireetonta mikro-organismien pysyvyyttä endometriumissa havaittiin 67,7 %:lla naisista, joilla oli infektioperäinen keskenmeno, 20 %:lla naisista, joilla oli ollut kehittymätön raskaus, eikä kontrolliryhmässä havaittu. Endometriumista havaittiin yli 20 opportunistista mikro-organismityyppiä. Yhteensä 129 kantaa eristettiin, mukaan lukien obligaattiset anaerobit, joiden osuus oli 61,4 % (bakteroidit, eubakteerit, peptostreptokokit jne.), mikroaerofiilit - 31,8 % (sukupuolielinten mykoplasmat ja difteroidit vallitsivat) ja fakultatiiviset anaerobit - 6,8 % (D- ja B-ryhmän streptokokit, epidermaalinen stafylokokki). Vain 7 naisella oli monokulttuuria, kun taas muilla oli 2-6 mikro-organismityypin yhdistyksiä. Mikro-organismien kasvun kvantitatiivinen arviointi osoitti, että endometriumin massiivista siementymistä (103–105 ^CFU/ ml) esiintyi vain 6:lla 50:stä naisesta, joilla oli positiivinen endometriumviljelytulos. Kaikilla näillä naisilla oli aerob - anaerobisia assosiaatioita ja mykoplasmoja, joissa oli pääasiassa koliformisia bakteereja tai D-ryhmän streptokokkeja. Näillä potilailla oli laajin anamneesi keskenmenojen lukumäärän suhteen. Lopuilla naisilla endometriumin mikroflooran määrä oli 102–5x105 ^CFU/ ml endometriumhomogenaattia.

Selkeä yhteys endometriumissa olevien mikro-organismien ja endometriumin rakenteen morfologisten muutosten välillä määritettiin. Histologinen varmistus "kroonisen endometriitin" diagnoosille tehtiin, kun kuukautiskierron vaiheessa I otetussa endometriumin stroomassa havaittiin pääasiassa lymfosyyteistä, plasmasoluista sekä histosyyteistä ja neutrofiileistä koostuvia infiltraatteja, mikä on yhdenmukaista kirjallisuustietojen kanssa. Kroonisen tulehdusprosessin histologisia merkkejä havaittiin 73,1 %:lla tutkituista pääryhmän naisista ja 30,8 %:lla vertailuryhmän naisista, eikä niitä havaittu kontrolliryhmän naisilla.

Kun verrattiin kuukautiskierron ensimmäisessä vaiheessa saatujen endometriumin rinnakkaisten histologisten ja mikrobiologisten tutkimusten tuloksia, havaittiin, että endometriumista eristetyissä mikro-organismeissa havaittiin histologisia tulehduksen merkkejä 86,7 %:lla tapauksista. Samanaikaisesti kroonisen endometriitin histologisessa diagnoosissa steriilejä endometriumviljelmiä löydettiin 31,6 %:lla naisista. Nämä tulokset osoittavat toisaalta opportunististen mikro-organismien johtavan roolin tulehdusprosessin pysyvyydessä endometriumissa ja toisaalta kroonisen endometriitin aiheuttajien epätäydellisen havaitsemisen, joka johtuu pääasiassa ilmeisesti virus- ja klamydiaetiologiasta, koska noin 1/3 kroonisen endometriitin varmennetuista histologisista diagnooseista ei vahvistettu patogeenin eristyksellä.

Lisäksi havaittiin, että mikro-organismien pysyessä endometriumissa 70 %:lla naisista ilmeni dysbioosin ilmentymiä emättimen mikroseinoosissa. Samanaikaisesti steriileistä endometriumviljelmistä kärsivien naisten ryhmässä emättimen mikroseinoosin koostumus täytti normin kriteerit valtaosalla potilaista (73,3 %).

Dysbioottiset ilmentymät emättimen mikroseenoosissa koostuvat laktoflooran määrän jyrkästä vähenemisestä, mikro-organismien, kuten gardnerellan, bakteroidien, fusobakteerien ja vibrioiden, hallitsevuudesta, ts. Tässä naisryhmässä emättimen mikrofloorassa oli vallitsevana obligaattisen anaerobisen komponentin, kun taas steriileistä endometriumviljelmistä kärsivien naisten ryhmässä emättimen mikroseenoosin johtava komponentti oli laktobasillit.

Kohdunkaulan kanavan mikroflooran osalta steriilit eriteviljelyt olivat suhteellisen harvinaisia molemmissa ryhmissä (8 %:lla ja 37,8 %:lla naisista pää- ja vertailuryhmässä, mutta tilastollisesti merkitsevästi harvemmin naisten pääryhmässä). Tapauksissa, joissa pääryhmän naisilla havaitaan kohdunkaulan limassa mikro-organismien kasvua, useiden bakteerilajien yhdistelmät ovat merkittävästi yleisempiä. Märkivien ja tulehdusprosessien yleisimpiä taudinaiheuttajia, kuten Escherichia, enterokokit, genitaalimykoplasmat ja obligaattiset anaerobit (bakteroidit, peptostreptokokit), esiintyy neljä kertaa useammin naisten kohdunkaulan kanavassa, joilla on mikro-organismeja kohdun limakalvolla. Gardnerella-, Mobiluncus- ja Clostridium-bakteereja löydettiin kohdunkaulan kanavasta vain potilailla, joilla oli mikro-organismeja kohdun limakalvolla.

Dysbioottisten prosessien kehittyminen alemman sukupuolielinten mikrosenoosissa on johtava patogeneettinen yhteys endometriumin nousevan infektion mekanismissa, erityisesti potilailla, joilla on ismaattinen-kohdunkaulan vajaatoiminta. Koska emättimen mikrosenoosin koostumus on hormonaalisesti riippuvainen tila, emättimen kolonisaation resistenssin lasku voi liittyä hormonaaliseen vajaatoimintaan, jota esiintyi useimmilla potilaillamme.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että paikallinen immuniteetti muuttuu kroonisen endometriitin taustalla. Jos terveiden naisten endometriumissa raskauden ulkopuolella B-, T- ja NK-soluja sekä makrofageja on merkityksettömiä määriä, kroonisessa endometriitin yhteydessä solu- ja humoraaliset tulehdusreaktiot aktivoituvat jyrkästi paikallisella tasolla. Tämä ilmenee leukosyyttien infiltraation lisääntymisenä endometriumiin, T-lymfosyyttien, NK-solujen ja makrofagien määrän kasvuna sekä IgM-, IgA- ja IgG-tiitterien jyrkkänä nousuna. Paikallisten immuunireaktioiden aktivoituminen voi johtaa istukan kiinnittymisen häiriintymiseen, suonikalvon invaasioon ja kehitykseen ja lopulta raskauden keskeytymiseen, jos se tapahtuu kroonisen endometriitin taustalla.

Pitkään jatkunut virus-bakteeri-infektio voi johtaa infektoituneiden solujen antigeenirakenteen muutokseen pintakalvojen rakenteeseen sisältyvien itse infektoituneiden antigeenien vuoksi ja uusien soluantigeenien muodostumiseen, jotka määräytyvät solun genomin mukaan. Tässä tapauksessa kehittyy immuunivaste heterogenisoituneille autoantigeeneille, mikä johtaa autovasta-aineiden muodostumiseen, jolla on toisaalta tuhoisa vaikutus itse kehon soluihin, mutta toisaalta se on suojaava reaktio, jonka tarkoituksena on ylläpitää homeostaasia. Autoimmuunireaktiot ja endometriumin virus-bakteerien kolonisaatio ovat yleisimpiä etiologisia tekijöitä, jotka aiheuttavat DIC-oireyhtymän kroonisen muodon kehittymistä.

Raskauden aikana autoimmuunireaktiot ja infektion aktivoituminen voivat johtaa disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation kehittymiseen, paikallisen mikrotromboosin esiintymiseen istukan kiinnitysalueella ja infarktien muodostumiseen, jota seuraa istukan irtoaminen.

Siten krooninen sekavirus-bakteeri-infektio potilailla, joilla on tavanomainen keskenmeno, joka jatkuu pitkään kehossa ja pysyy oireettomana, johtaa hemostaasin ja immuunijärjestelmän aktivoitumiseen paikallisella tasolla, jotka ovat suoraan mukana munasolun kuoleman ja hyljinnän prosesseissa.

Kroonisen endometriitin olosuhteissa raskausprosessin aikana immuunijärjestelmä, joka on evolutiivisesti päättänyt tunnistaa ja poistaa vieraita antigeenejä, voi aiheuttaa äidin kehon riittämättömän vasteen raskauden kehittymiseen.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että yli 60 prosentilla naisista, joilla on toistuva keskenmeno, verisolut (lymfokiinit ja monosyytit) tuottavat trofoblastisolujen kanssa in vitro inkuboinnin jälkeen liukoisia tekijöitä, joilla on myrkyllinen vaikutus alkion ja trofoblastien kehitykseen. Naisilla, joilla on ehjä lisääntymistoiminto ja joilla keskenmenot ovat johtuneet geneettisistä tai anatomisista syistä, tätä ilmiötä ei havaita. Biokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet, että alkiotoksiset ominaisuudet johtuvat tyypin 1 CD4+ -solujen tuottamista sytokiineista ja erityisesti interferonista.

Interferonijärjestelmä muodostui fylogeneesissä samanaikaisesti immuunijärjestelmän kanssa, mutta se eroaa jälkimmäisestä. Jos immuunijärjestelmän tarkoituksena on ylläpitää elimistön proteiiniympäristön pysyvyyttä, sen tehtävänä on tunnistaa ja tuhota elimistöön tunkeutuneet vieraat substraatit, mukaan lukien virukset ja bakteerit, interferoni suojaa elimistöä vieraan geneettisen tiedon leviämiseltä ja omaa geneettistä materiaaliaan tuhoisilta vaikutuksilta. Toisin kuin immuunijärjestelmä, interferonijärjestelmässä ei ole erikoistuneita elimiä ja soluja. Se on jokaisessa solussa, koska jokainen solu voi saada tartunnan ja sillä on oltava järjestelmä vieraan geneettisen tiedon, mukaan lukien virusnukleiinihappojen, tunnistamiseksi ja poistamiseksi.

Tuotantolähteestä riippuen interferonit jaetaan kahteen ryhmään:

• Tyyppi I - ei-immuuni (tähän kuuluvat α-IFN ja β-IFN). Tämän tyyppistä interferonia tuottavat kaikki ydinsolut, myös ei-immunokompetentit;
• Tyyppi II - immuuni - y-IFN - sen tuotanto on immunokompetenttien solujen funktio ja toteutuu immuunivasteen prosessissa.

Jokaisella interferonityypillä on oma geeninsä. Interferonigeenit sijaitsevat kromosomeissa 21 ja 5. Normaalisti ne ovat repressoituneessa tilassa ja induktio on välttämätöntä niiden aktivoitumiselle. Induktion seurauksena erittynyt IFN vapautuu soluista vereen tai ympäröivään solujen väliseen nesteeseen. Aluksi uskottiin, että interferonin tärkein biologinen rooli on sen kyky luoda immuniteetti virusinfektiota vastaan. Nykyään on todettu, että interferonien vaikutus on paljon laajempi. Ne aktivoivat soluimmuniteetin tehostamalla luonnollisten tappajasolujen sytotoksisuutta, fagosytoosia, antigeenien esittelyä ja histoyhteensopivuusantigeenien ilmentymistä, monosyyttien ja makrofagien aktivaatiota jne. Interferonin antiviraalinen vaikutus liittyy sen indusoimaan kahden entsyymin synteesiä solun sisällä - proteiinikinaasin ja 2-5'-oligoadenylaattisyntetaasin. Nämä kaksi entsyymiä vastaavat virusinfektion immuniteetin indusoinnista ja ylläpitämisestä.

Vaikka interferonijärjestelmä ei estä viruspartikkelin tunkeutumista elimistöön, se rajoittaa jyrkästi sen leviämistä. Samalla interferonin antiproliferatiiviset ja immunomodulatoriset vaikutukset voivat merkittävästi edistää interferonin antiviraalisen vaikutuksen toteutumista. Interferonijärjestelmä voi estää virustartunnan saaneiden solujen lisääntymisen ja samanaikaisesti konfiguroida lähes kaikki immuunijärjestelmän linkit taudinaiheuttajan eliminoimiseksi. Näin immuunijärjestelmän ja interferonijärjestelmän vuorovaikutus yhdistyy. Tässä tapauksessa interferoni on ensimmäinen puolustuslinja virusta vastaan, ja immuunijärjestelmä tulee mukaan kuvioihin hieman myöhemmin. Interferoniannoksesta riippuen se vaikuttaa B-solujen vasta-aineiden tuotantoon. Vasta-aineiden muodostumisprosessia säätelevät T-auttajat. T-auttajat, riippuen niillä ilmentyvien pääasiallisen histoyhteensopivuuskompleksin antigeeneistä, jaetaan kahteen alatyyppiin: Th1 ja Th2. Sytokiinit, joihin kuuluu γ-IFN, estävät vasta-aineiden muodostumista. Kaikentyyppiset interferonit stimuloivat käytännössä kaikkia makrofagien toimintoja ja edistävät NK-solujen toiminnallista aktiivisuutta, jotka suorittavat virustartunnan saaneiden solujen epäspesifistä ja antigeeniriippuvaista lyysiä.

Fysiologisen raskauden aikana interferonijärjestelmässä tapahtuu monimutkainen uudelleenjärjestely raskausiästä riippuen. Ensimmäisellä kolmanneksella useat kirjoittajat ovat havainneet interferonituotannon aktivoitumisen ja sen myöhemmän vähenemisen toisella ja kolmannella kolmanneksella. Raskauden aikana interferonia tuottavat paitsi äidin verisolut, myös sikiöperäiset solut ja kudokset. Fysikaalisten ja biologisten ominaisuuksiensa mukaan trofoblastinen interferoni kuuluu IFN-α:han ja sitä esiintyy sekä äidin että sikiön veressä. Ensimmäisellä kolmanneksella trofoblasti tuottaa 5-6 kertaa enemmän interferonia kuin kolmannella kolmanneksella. Virusten vaikutuksesta trofoblasti erittää interferonien seosta.

Yksi interferonin tehtävistä raskauden aikana on estää virusinfektion leviäminen istukan läpi. Virusinfektion aikana interferonin määrä nousee sekä äidin että sikiön veressä.

Toinen trofoblasti-interferonin antiviraalisen aktiivisuuden patogeneettinen mekanismi liittyy sen kykyyn indusoida suuren histosysteability complex -kompleksin luokan I antigeenien ilmentymistä trofoblasteissa. Tämä johtaa virusten kanssa vuorovaikutuksessa olevien solujen, kuten sytotoksisten T-solujen, makrofagien ja NK-solujen, lisääntyneeseen aktiivisuuteen ja siten paikallisten tulehdusmuutosten aktivoitumiseen, mikä estää virusinfektion leviämisen äidistä sikiöön. Tulehduksellisten sytokiinien, mukaan lukien interferonien, liiallinen aktivaatio suuren infektioannoksen seurauksena voi kuitenkin johtaa patogeenin eliminointiin tähtäävien immuunireaktioiden kehittymiseen, jolloin samanaikaisesti häiriintyy trofoblastien ja istukan normaali kehitys ja toiminta.

Viime aikoina interferoni-y:tä on pidetty sytotoksisena tekijänä naisilla, joilla on toistuva keskenmeno. Tiedetään, että normaalille interferonitilalle on ominaista alhainen seerumipitoisuus (>4 U/ml) ja leukosyyttien ja lymfosyyttien voimakas kyky tuottaa näitä proteiineja vasteena indusoijille. Normaaliolosuhteissa kaikkia interferonityyppejä syntetisoidaan tietyssä suhteellisessa suhteessa. Eri interferonityyppien tuotannon epäsuhdas voi johtaa patologisen prosessin kehittymiseen. Akuutit virusinfektiot johtavat seerumin interferonipitoisuuden jyrkkään nousuun, samalla kun interferoniriippuvaiset solunsisäiset antiviraaliset mekanismit aktivoituvat. Genitaaliherpeksen primaarijaksossa interferonijärjestelmän aktivoitumisnopeus antiviraalisessa puolustuksessa ei ole riittävän korkea hidastamaan viruksen leviämistä. Tämä voi ilmeisesti olla yksi syy taudin kroonisuuteen.

Toistuvissa virusinfektioissa havaitaan interferonin muodostumisprosessien suppressiota, joka ilmenee seerumin interferonin taustaindikaattoreissa yhdistettynä lymfosyyttien ja leukosyyttien jyrkästi heikentyneeseen kykyyn tuottaa α-, β- ja γ-interferonia. Tätä interferonijärjestelmän tilaa kutsutaan interferonipuutteeksi.

Sekamuotoisessa kroonisessa virusinfektiossa IFN-statukselle on ominaista leukosyyttien γ-IFN:ää tuottavan kyvyn käytännössä täydellinen puuttuminen.

Autoimmuunisairauksissa immuunijärjestelmän ja interferonin tilaa kuvaavat useimmiten käänteiset korrelaatiot: immuunijärjestelmän normaalilla tai jopa kohonneella toimintatasolla havaitaan interferonin synnyn esto.

Sekä autoimmuunisairauksille että kroonisille virussairauksille on siis ominaista interferonin synnyn syvä suppressio – interferonin puutostila. Niiden välinen ero on vain seerumin interferonin päinvastaisessa dynamiikassa: autoimmuunisairauksissa jälkimmäinen on koholla, kroonisissa sekavirusinfektioissa se pysyy tausta-arvojen rajoissa.

Interferonituotannon suppressioaste osoittaa kroonisen prosessin vakavuuden ja riittävän hoidon tarpeen ottaen huomioon IFN-tilan parametrien havaitut muutokset.

Kuten edellä mainittiin, T-auttajasolut jaetaan kahteen tyyppiin riippuen suuren histoyhteensopivuuskompleksin ilmentyvistä antigeeneistä sekä erittyvien sytokiinien tyypistä: Th1 ja Th2. TM-solut erittävät IL-2:ta, TNF-beetaa ja IFN-y:tä, jotka stimuloivat soluimmuniteetin prosesseja. Th2-solut erittävät il-4:ää, il-5:tä ja il-10:tä, jotka estävät soluimmuniteetin reaktioita ja edistävät vasta-aineiden synteesin induktiota. Normaalisti kehittyvän raskauden aikana, varhaisvaiheista alkaen, veressä on vallitsevasti Th2-sytokiineja - sääteleviä sytokiineja. Sikiö-istukan kompleksi erittää niitä kaikkien kolmen raskauskolmanneksen ajan, ja niitä määritetään samanaikaisesti sekä desiduakudoksessa että istukan soluissa. Th1-sytokiineja (IFN-y ja il-2) syntetisoidaan merkityksettömiä määriä verrattuna sytokiinien määrään ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ja niitä määritetään tuskin lainkaan toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Th1- ja Th2-sytokiinit ovat antagonistisissa suhteissa. Tämä selittää korkeiden Th2-tasojen esiintymisen normaalin raskauden aikana. Th2-sytokiinien uskotaan estävän soluvälitteisiä immuunivasteita, edistävän trofoblastien kehitystä ja invaasiota sekä stimuloivan steoidogeneesiä (progesteroni, hCG). Pienten γ-IFN-määrien samanaikainen läsnäolo on välttämätöntä trofoblastien invaasion rajoittamiseksi.

Kliinisen keskenmenouhan yhteydessä sytokiiniprofiili muuttuu kohti γ-IFN:n ja il-2:n vallitsevuutta, ja H-4:n ja il-10:n pitoisuudet ovat vähintään. Useimmat toistuvasta keskenmenosta kärsivien naisten endometriumin T-auttajasolut kuuluvat Th1-tyyppiin. Tähän sytokiinivasteen varianttiin liittyy il-2:n ja γ-IFN:n tuotanto, eikä tämä vaste riipu iästä tai aiempien raskauksien lukumäärästä.

Tulehdusta edistävät sytokiinit aktivoivat NK-solujen sytotoksisia ominaisuuksia ja makrofagien fagosyyttistä aktiivisuutta. Makrofageja esiintyy lisääntyneissä määrin kroonista endometriiittia sairastavien potilaiden kohdun limakalvolla ja desiduakudoksessa, ja niillä voi olla suora vahingollinen vaikutus trofoblasteihin. Th1-sytokiinien tiedetään estävän istukkahormonin synteesiä. Yhteenvetona voidaan todeta, että tulehdusta edistäviä sytokiineja indusoivat prosessit estävät ja lopulta voivat pysäyttää raskauden etenemisen sen alkuvaiheessa, osallistuen siten tavanomaisen keskenmenon patogeneesiin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]