Immunologiset syyt keskenmenoon

Useiden vuosikymmenten ajan immunologian uusien metodologisten mahdollisuuksien myötä immunologisten äiti-sikiösuhteiden ongelma on saanut paljon huomiota. Kirjallisuudessa on käsitelty lukuisia raskauden aikaisen immunologisen toleranssin teorioita, mutta tätä kysymystä ei ole vielä lopullisesti ratkaistu. Pyrimme tässä lyhyesti esittämään kirjallisuustiedot ja omat kokemuksemme keskenmenon immunologisista näkökohdista.

Immunologisista näkökohdista erotetaan autoimmuuni- ja alloimmuunijärjestelmä.

Autoimmuunireaktiot kohdistuvat äidin omiin kudoksiin, ja sikiö kärsii toissijaisesti joko äidin reaktiosta autovasta-aineisiin tai niiden antigeenien identiteetistä, joita vastaan äidillä on kehittynyt autovasta-aineita. Esimerkkejä tällaisista autoimmuunivuorovaikutuksista ovat vastasyntyneiden ohimenevä trombosytopenia, diffuusi toksinen struuma, myasthenia, systeeminen lupus erythematosus ja muut autoimmuunisairaudet ja -tilat, joissa epäsuotuisa synnytyshistoria edeltää autoimmuunisairauden kliinisen kuvan kehittymistä useita vuosia. Esimerkki tällaisesta autoimmuunisairaudesta on fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, jossa verestä havaitaan fosfolipidien (APA) vasta-aineita, jotka estävät fosfolipidiriippuvaisen hyytymisen estämättä spesifisten hyytymistekijöiden aktiivisuutta. APA:n patogeneettinen vaikutus liittyy toistuvien tromboembolisten tilojen kehittymiseen.

Esimerkki alloimmuunivaikutuksista voi olla vastasyntyneen hemolyyttinen sairaus, joka johtuu Rh- tai ABO-herkistymisestä, tai herkistyminen muille punasoluantigeeneille, kuten Kell, Duffy, Pp jne. Toinen esimerkki alloimmuunihäiriöistä on raskauden keskeyttäminen, koska äiti ei pysty tuottamaan vasta-aineita, jotka suojaavat sikiötä immuuniaggressiolta, puolisoiden yhteensopivuuden vuoksi HLA-järjestelmän mukaan.

Näistä kaikista aiheista on olemassa valtavasti kirjallisuutta, mutta joidenkin kirjoittajien kantoja kumoavat muiden tutkijoiden tiedot. Satunnaistettuja tutkimuksia keskenmenon tiettyjen immunologisten näkökohtien merkityksestä ja erilaisista hoitovaihtoehdoista ei käytännössä ole.

Immuunitilan ominaisuudet potilailla, joilla on tavanomainen keskenmeno

Ottaen huomioon virologisen ja bakteriologisen tutkimuksen tiedot, näyttää siltä, että tällainen pysyvyys liittyy immuunijärjestelmän erityispiirteisiin tässä potilasryhmässä. Aiheesta on tehty erittäin paljon tutkimuksia, mutta yksiselitteisiä tuloksia ei käytännössä ole.

Soluvälitteisen immuniteetin absoluuttisten indeksien kokonaisarviointi naisilla, joilla on tavanomainen keskenmeno ja jatkuva sekavirusinfektio, ei paljastanut merkittäviä eroja näiden indeksien ja normatiivisten indeksien välillä.

Tarkempi yksilöllinen soluimmuniteetin indikaattoreiden arviointi paljasti muutoksia lähes jokaisella naisella. CD3+-solujen kokonaismäärä vastasi normaalitasoa vain 20 %:lla, 50 %:lla se oli laskenut ja 30 %:lla kohonnut. Lähes kaikilla naisilla havaittiin muutoksia CD4+-solujen määrässä: 47,5 %:lla se oli laskenut ja 50 %:lla kohonnut. 57,5 %:lla naisista CD8+-solujen määrä oli laskenut, 20 %:lla se oli merkitsevästi kohonnut ja 22,5 %:lla se vastasi standardiparametreja. Näiden muutosten seurauksena 30 %:lla naisista immunosäätelyindeksi (CD4+/CD8+-suhde) nousi ja oli 2,06 ± 0,08, 60 %:lla se oli laskenut ja oli 1,56 ± 0,03, ja vain 10 %:lla naisista se oli normaalirajoissa. Luonnollisten tappajasolujen CD16+ pitoisuus oli normaalirajoissa vain 15 %:lla naisista, merkittävästi pienentynyt 50 %:lla ja lisääntynyt 35 %:lla. B-lymfosyyttien CD19+ määrä oli vähentynyt 45 %:lla ja lisääntynyt 42,5 %:lla naisista, joilla oli tavanomaisia keskenmenoja.

Näin ollen, kun tutkittiin immuniteetin soluvälitteistä yhteyttä kaikilla naisilla, joilla oli tavanomainen keskenmeno, havaittiin muutoksia immuniteetin soluvälitteisessä yhteydessä kaikkien indikaattoreiden laskuun.

Lymfosyyttien alaryhmien suhteellisten indeksien tutkimuksen tulosten vertaileva analyysi paljasti merkittävämpiä muutoksia kuin edellisessä ryhmässä. CD3+-pitoisuudessa havaittiin tilastollisesti merkitsevä lasku. Immunosäätelyyn osallistuvien CD4+- ja CD8+-alaryhmien kokonaisarvot olivat normaalirajoissa, kuten kontrolliryhmässäkin. Kuitenkin niitä verrattaessa toisiinsa havaittiin T-auttaja- ja T-suppressorisolujen suhteellisen pitoisuuden merkittävä lasku naisilla, joilla oli tavanomainen keskenmeno. Immunosäätelyindeksi oli normaalirajoissa. Luonnollisten tappajasolujen (CD16+) suhteellinen pitoisuus naisilla, joilla oli tavanomainen keskenmeno, oli yleisesti ottaen korkeampi kuin normatiiviset tiedot. B-lymfosyyttien pitoisuus oli normaalirajoissa.

Siten perifeerisen veren lymfosyyttien alapopulaatiokoostumuksen rakenneanalyysi osoitti poikkeamia normista yli 50 %:lla naisista kohti T-lymfosyyttien, T-auttajasolujen ja T-suppressorien pitoisuuden laskua ja luonnollisten tappajasolujen pitoisuuden nousua lähes puolella tutkimusryhmän naisista.

Humoraalisen immuniteetin tutkimukset eivät paljastaneet eroja normaaleista parametreista. Systeemisen tason immuuniprosessien muutokset voidaan yleisesti luonnehtia kohtalaisen sekundaarisen immuunipuutoksen merkeiksi.

Edellä esitetystä käy ilmi, että immuunijärjestelmän solu- ja humoraalisten yhteyksien systeemisiä muutoksia ei voida pitää määräävinä tekijöinä, jotka vaikuttavat tiineyden kulkuun ja lopputulokseen. On tarpeen etsiä uusia, herkempiä testejä kuin lymfosyyttien alipopulaatiokoostumuksen indikaattorit, jotka voisivat toimia immuunijärjestelmän solujen toiminnallisen tilan markkereina. Tulehduksellisen vasteen, myös kroonisen, säätelyssä solujen välisten vuorovaikutusten välittäjillä - sytokiineilla - on keskeinen rooli.

Viime vuosina keskenmenon immunologisista syistä on korostunut CD19+5+-solujen aktivoituminen, jonka pääasiallinen tarkoitus liittyy autovasta-aineiden tuotantoon raskauden normaalille kehitykselle välttämättömille hormoneille: estradiolille, progesteronille, ihmisen istukkahormonille.

^{CD19 +} 5 ⁺ -solujen normaali taso on 2–10 %. Yli 10 %:n tasoa pidetään patologisena. Jos CD19+5+-solut aktivoituvat patologisesti hormonien vasta-aineiden lisääntyneen pitoisuuden vuoksi, potilailla ilmenee luteaalivaiheen puutos, riittämätön vaste ovulaation stimulaatioon, "resistenttien munasarjojen" oireyhtymä, munasarjojen ennenaikainen "ikääntyminen" ja ennenaikainen vaihdevuodet. Näiden hormonien suoran vaikutuksen lisäksi näiden solujen patologiseen aktiivisuuteen liittyy riittämättömät reaktiot kohdun limakalvolla ja desiduakudoksessa ennen implantaatiota. Tämä ilmenee desiduan tulehduksena ja nekroosina, fibrinoidien muodostumisen häiriöinä ja liiallisena fibriinin kertymisenä. Raskauden aikana havaitaan istukkapussin hidasta lisääntymistä, ruskuaispussin vaurioita ja subkorionisia hematoomia.

Yli 20 vuoden ajan on tehty WHO:n ohjelman mukaisesti tutkimuksia hyväksyttävän istukkahormoneihin perustuvan ehkäisyrokotteen luomiseksi. Rokotteen onnistuneen luomisen edellytyksenä oli ratkaista istukkahormonin alhaiseen immunogeenisuuteen ja korkeaan ristireaktiivisuuteen LH-, TSH- ja FSH-molekyylien kanssa liittyvät ongelmat. Tällä hetkellä istukkahormoneihin perustuvalle rokotteelle on kuvattu kaksi vaikutusmekanismia. Ensinnäkin istukkahormonin vasta-aineiden sitoutuminen häiritsee hormonin vuorovaikutusta reseptorin kanssa, mikä johtaa keltarauhasen regressioon ja blastokystan poistumiseen. Toiseksi istukkahormonin vasta-aineet kykenevät lisäämään T-lymfosyyttien vasta-aineriippuvaista sytotoksisuutta, joka kohdistuu istukkahormonia tuottaviin trofoblastisoluihin. Istukkahormonin rokotetta pidettiin kuitenkin tehottomana ristireaktion vuoksi gonadotrooppisten hormonien, pääasiassa LH:n, kanssa. Rokotetta yritettiin luoda perustuen vasta-aineiden tuotantoon istukkahormonin beeta-alayksikköä vastaan, mikä määrittää tämän hormonin ainutlaatuisen biologisen aktiivisuuden ja immunologisen spesifisyyden. Istukhormoniin perustuvan rokotteen tehokkuus on melko korkea. Talwar G. et al. (1994) mukaan istukkahormonin vasta-aineiden tiitterillä yli 50 ng/ml havaittiin vain yksi raskaus 1224 syklissä. Hedelmällisyys palautui alle 35 ng/ml vasta-ainetiitterin ollessa. Rokotetta ei kuitenkaan ole käytetty laajalti, koska tietyn vasta-ainetiitterin ylläpitämiseksi istukkahormonia on annettava 3-5 kertaa vuodessa; vasta-ainetiitterin seuranta on tarpeen lähes kuukausittain; Rokotteen pitkäaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu kilpirauhasen vajaatoiminnan ristiinkehittymistä istukkahormonin ja TSH:n ristireaktion vuoksi, autoimmuunireaktion vuoksi istukkahormonin reseptoreita sisältäviä soluja vastaan munasarjoissa ja munanjohtimissa. Tiedot rokotteen käytön jälkeisestä raskauden kulusta eläinkokeissa ja naisilla ovat hyvin vähäisiä ja ristiriitaisia.

Ihmisen istukkahormonia vastaan kohdistuvia vasta-aineita havaittiin, kun gonadotropiineja käytettiin hedelmättömyyden hoidossa ja IVF-ohjelmissa. Sokol R. ym. (1980) mukaan resistenssi hoidolle todettiin kolmen hoitojakson aikana, joissa käytettiin ihmisen istukkahormonia sisältäviä lääkkeitä. Tässä tapauksessa havaittiin vasta-aineita, joilla oli korkea affiniteetti ihmisen istukkahormonia, LH:ta, ja alhaisempi affiniteetti FSH:ta kohtaan. Baunstein G. ym. (1983) havaitsivat naisten seerumista vasta-aineita, joilla oli alhainen affiniteetti ja korkea spesifisyys ihmisen istukkahormonia kohtaan, kun naisia oli käytetty vaihdevuosien gonadotropiinia ja ihmisen istukkahormonia hedelmättömyyden hoitoon. Esitettiin, että nämä vasta-aineet voivat johtaa subkliinisiin keskenmenoihin, jotka peittyvät tuntemattoman alkuperän omaaviksi hedelmättömyydeksi.

Pala A. ym. (1988) mukaan istukkahormonia vastaan kohdistuvia vasta-aineita havaittiin useita kuukausia keskenmenon jälkeen. Tutkimuksessa todettiin, että istukkahormonia vastaan kohdistuvat vasta-aineet voivat häiritä hCG-reseptorikompleksin muodostumista ja estää sen biologisen vaikutuksen. Tulppala M. ym. (1992) mukaan istukkahormonia vastaan kohdistuvia vasta-aineita havaitaan sekä spontaanien että keinotekoisten aborttien jälkeen. Kirjoittajat huomauttavat, että istukkahormonia vastaan kohdistuvan gonadotropiinin lisääminen ei estänyt näitä vasta-aineita ja että keinotekoisen rokotteen avulla tapahtuvan herkistyksen yhteydessä istukkahormonia vastaan kohdistuvien vasta-aineiden läsnäolo ei välttämättä johda keskenmenoon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]