Oksitosiini, oksitosiinireseptorit ja synnytyksen kiihdyttämisen ja synnytyksen stimuloinnin tehokkuus

Oksitosiinin tärkein biologinen vaikutus nisäkkäillä, sekä in vivo että in vitro, on stimuloida kohdun lihasten ja rintarauhasen alveoleja ympäröivien myoepiteliaalisolujen supistumista. Jo ennen kuin merkittyä oksitosiinia tuli saataville, havaittiin, että eksogeenisen oksitosiinin erittymisnopeus oli merkittävästi suurempi imettävillä naarasrotilla kuin ei-imettävillä rotilla, ja ^eH- oksitosiinin kudosjakautuminen ei-tiineille rotille osoitti, että kohtu sitoutuu oksitosiiniin suhteellisen voimakkaasti. Spesifisiä oksitosiinin sitoutumiskohtia on havaittu kohdussa, rintarauhasessa ja muissa tämän hormonin kohde-elimissä. Siten sitoutumiskohdat ovat olennainen osa kohdun ja rintarauhasen oksitosiini-reseptorijärjestelmiä.

Oksitosiinireseptorin kemiallisesta luonteesta uskotaan olevan lähes tuntematonta. Oletetaan, että oksitosiini vaikuttaa plasmakalvoihin, koska tämä hormoni muuttaa myometriumin ja maitotiehyiden elektrofysiologista tilaa.

Tutkittaessa estrogeenien vaikutusta kohdun oksitosiinireseptoreihin osoitettiin, että estrogeenit lisäävät kohdun spontaaneja supistuksia ja oksitosiinin uterotonista aktiivisuutta. Kohdun herkkyys oksitosiinin vaikutukselle maksimoituu endogeenisten estrogeenien pitoisuuden kasvaessa sekä proestruksen että estruksen vaiheessa, mikä johtuu todennäköisesti oksitosiinireseptorikohtien määrän kasvusta kohdussa.

Naisen kohtu reagoi oksitosiiniin koko raskauden ajan. Kohdun herkkyys tälle hormonille lisääntyy raskauden edetessä ja saavuttaa huippunsa juuri ennen synnytystä tai sen aikana. Tämä voi johtua veren estrogeenipitoisuuden noususta raskauden aikana, eikä synnytyksen alkamisen merkki ole itse veren oksitosiinin nousu, vaan kohdun kyky reagoida tähän nousuun.

Syklinen AMP ja kalsium ovat ilmeisesti osallisina oksitosiinin vaikutusmekanismeissa. Oksitosiini voi lisätä solunulkoisen kalsiumin saantia ^ja stimuloida tämän ionin vapautumista solunsisäisistä varastoista.

^{Ca2 +:n} lähteen näyttää määräytyvän kohdun sähkökemiallisen tilan mukaan. Esimerkiksi solunulkoinen Ca2 ⁺ näyttää stimuloivan depolarisoituneen myometriumin supistumista, kun taas solunsisäinen Ca2 ⁺ stimuloi polarisoituneen myometriumin supistumista. Oksitosiinin tarkat vaikutusmekanismit ovat vielä selvittämättä.

Tässä suhteessa veren eksogeenisen oksitosiinin pitoisuus on kiinnostava. Fuchs ym. vertasivat oksitosiinipitoisuuksia spontaanissa ja oksitosiinin aiheuttamassa synnytyksessä. Veriplasman oksitosiinipitoisuudet eivät eronneet ryhmissä kohdun suonten laajentuessa 2 cm ja 4 cm. Kohdun suonten laajentuessa 4–6 cm, 7–9 cm ja 10 cm havaittiin tilastollisesti merkitsevä oksitosiinin pitoisuuden nousu veriplasmassa sekä spontaanissa synnytyksessä että oksitosiinin aiheuttamassa synnytyksessä infuusiotiheyksillä 4–6, 7–9 ja 10–16 milliyksikköä/min (mU/min). Amico ym. (1984) tutkivat oksitosiinin pitoisuutta 11 naisen veriplasmassa, joilla oli heikko synnytys. Oksitosiinin perustaso vaihteli välillä 0,4–5,94 pg/ml. Näille synnyttäville naisille annettiin synteettistä oksitosiinia infuusiotiheyttä lisäämällä asteittain 1 milliyksikköä minuutissa, ja oksitosiinin vakiopitoisuus veriplasmassa saavutettiin 40 minuutin kuluttua. Infusoidun oksitosiiniannoksen ja veriplasman oksitosiinin keskimääräisen pitoisuuden välillä havaittiin lineaarinen suhde vastaavina yksiköinä.

Veriplasman oksitosiinipitoisuuden määrittämisen ohella tärkeä on kohdun oksitosiiniherkkyyden määrittäminen. Jälkimmäinen vaihtelee merkittävästi eri potilailla, ja kohdun herkkyys oksitosiinille kasvaa vähitellen raskauden loppua kohden, saavuttaen huippunsa täysiaikaisen raskauden aikana ja jatkaa kasvuaan myös synnytyksen aikana. Näin ollen, vaikka oksitosiinipitoisuus veriplasmassa pysyy suhteellisen vakiona, kohdun aktiivisuus lisääntyy raskauden dynamiikassa.

Pitkään on uskottu, että äidin veressä oleva oksitosiini estää verenkierrossa olevan oksitosiinin saavuttamasta kynnystasoa raskauden aikana. Tätä hypoteesia ei kuitenkaan ole vahvistettu. Lontoolainen CN Smyth kehitti oksitosiinitestin ja osoitti, että kohdun herkkyys oksitosiinille on suurimmillaan synnytyspäivänä, joka on samansuuntainen kohdunkaulan kypsymisen kanssa, vaikka ei tiedetä, onko kohdun herkkyyden ja kohdunkaulan kypsymisen välillä yhteyttä.

Veren steroidipitoisuuden ja kohdun oksitosiiniherkkyyden välillä on havaittu yhteys. Näin ollen kortisolin, estradiolin ja dehydroepiandrosteronisulfaatin määrät nousevat, ja progesteroni vähentää kohdun oksitosiiniherkkyyttä. On osoitettu, että steroidihormonit, erityisesti estrogeenit, kykenevät muuttamaan solujen aineenvaihduntaa, kalvon läpäisevyyttä, entsyymiaktiivisuutta, vaikuttamaan kohdesolujen geneettiseen järjestelmään ja vaikuttamaan lipidiperoksidaatioon, koska ne toimivat antihypoksantteina. Estrogeenisarjan steroidihormonien biotransformaatio punasoluissa on mahdollista peroksidaasireaktion kautta.

Oksitosiinireseptorit. Joidenkin eläinlajien (rottien, kanien) ja ihmisten kohtu sisältää oksitosiinireseptoreita. Huolimatta siitä, että oksitosiini on voimakkain ja spesifisin uterotrooppinen aine, oksitosiinin osallistuminen kohdun aktivoitumiseen ihmisillä synnytyksen aikana on pitkään ollut kyseenalaista, koska monet tutkijat eivät ole havainneet oksitosiinipitoisuuden nousua synnyttävien naisten veressä.

Merkittävä oksitosiinireseptorien määrän lisääntyminen myometriumissa voi johtaa kohdun aktivoitumiseen muuttamatta plasman oksitosiinitasoa. Synnytyksen alkaessa oksitosiinireseptorien pitoisuus on merkittävästi korkeampi kuin ilman synnytystä. Kohdun suuaukkojen laajentumisesta 7 cm tai enemmän alkaen sekä ilman synnytyksen käynnistysvaikutusta oksitosiinireseptorien pitoisuus on alhainen. Alhaisin oksitosiinireseptorien pitoisuus havaittiin synnytyksen toisen vaiheen alussa. On mielenkiintoista huomata, että oksitosiinireseptorien pitoisuudet kohdun pohjassa, vartalossa ja alaosassa eivät eronneet toisistaan. Kohdun alaosan kaulanmaalla oli merkittävästi alhaisemmat oksitosiinireseptorien pitoisuudet, ja kohdunkaulassa pitoisuudet olivat vielä alhaisemmat. Oksitosiinireseptorien pitoisuuden selkeä gradientti pohjasta kohdun kohdunkaulaan tarjoaa molekyylitason perustan kohdun supistumisvoimien suoralle organisoitumiselle. Alaosan suhteellinen inaktiivisuus voidaan selittää oksitosiinireseptorien alhaisella pitoisuudella. Desiduakudoksessa nämä olivat sekä kooltaan että jakautumiseltaan samankaltaisia kuin myometrium. Tämä on yllättävää, koska desidua ei ole supistuva kudos. Decidua kuitenkin syntetisoi erittäin aktiivisesti E2- ja F2a-sarjan prostaglandiineja _, ja on osoitettu, että oksitosiini stimuloi prostaglandiinien synteesiä desiduassa. Vaikka todisteita on vähän, tämä vaikutus ilmeisesti välittyy edelleen suuren oksitosiinireseptoripitoisuuden kautta.

Uskotaan, että myometriumin herkkyys oksitosiinille lisääntyy huomattavasti pienien prostaglandiiniemäärien läsnä ollessa, ja että oksitosiinin stimuloimiin myometriumin supistuksiin liittyy prostaglandiinien vapautuminen. Prostaglandiinisyntetaasin estäjä indometasiini estää tämän vaikutuksen. Tämän mekanismin puuttuminen voi hyvinkin selittää kohdun epäherkkyyden oksitosiinille raskauden aikana, ja prostaglandiinien vapautuminen voi selittää korkean oksitosiiniherkkyyden synnytyksen aikana. Se voi myös selittää oksitosiiniherkkyyden huomattavan lisääntymisen, joka tapahtuu kalvojen repeämisen yhteydessä ja johon liittyy prostaglandiinien paikallista vapautumista.

Vaikka oksitosiinin kliininen käyttö pitäisi olla jo hyvin ymmärretty, useita sen erityispiirteitä on syytä korostaa, sillä ne unohtuvat jatkuvasti muuttuvassa synnytyskäytännössä.

Ihmisen kohtu on erittäin epäherkkä oksitosiinille raskauden aikana. Tämä herkkyyden puute johtuu todennäköisesti ehjän istukan läsnäolosta, joka tuottaa suuria määriä progesteronia, ja se voi johtua paikallisen prostaglandiinisynteesin hyvin alhaisesta tasosta. Tämän seurauksena oksitosiini on hyödytön ensisijaisena aineena abortin aiheuttamiseen tai rypäleiden rypäleiden tai keskenmenon hoitoon. "Aloitusestrogeenista" ei ole hyötyä kohdunsisäisessä sikiökuolemassa, joka tapahtuu ehjien kalvojen kanssa; oksitosiini tulee tehokkaaksi vasta 3–4 viikkoa sikiön kuoleman jälkeen, kun istukka on lakannut toimimasta, tai lapsivesileikkauksen jälkeen, joka aktivoi paikallisen prostaglandiinisynteesin vapautumisen. Samoin oksitosiini on tehoton kohdunkaulan "kypsyttämisessä" ennen kuin kalvot ovat repeytyneet. Toisaalta oksitosiini voi olla tehokas tehostamaan ergometriinin vaikutusta edistäen kohdun supistuksia abortin tai synnytyksen jälkeen. Oksitosiinin vaikutusta fosfoinositidien aineenvaihduntaan eristetyssä ihmisen myometriumin supistumisliuskassa tutkittiin, ja havaittiin, että tämä vaikutus on yleismaailmallinen ja ilmenee sekä raskauden aikana että sen ulkopuolella. Myometriumin spontaania supistumisaktiivisuutta moduloi fosfoinositidijärjestelmä.

Neomysiini (0,5 mM), fosfoinositidien aineenvaihdunnan estäjä, vähensi spontaanien ja oksitosiinin aiheuttamien (10 IU/ml) supistusten amplitudia. Oksitosiinipitoisuuden nostaminen (10 IU/ml) aiheutti kuitenkin jälleen myometriumin supistuksia. Suurempi oksitosiinipitoisuus (10 IU/ml) vaadittiin toimimaan ei-raskaana olevan naisen myometriumista otetuilla supistuksilla. Neomysiini (0,5 mM) ei vaikuttanut proteiinikinaasi C:n aktivaattoreiden vaikutukseen. Glyseroli lisäsi supistusten tiheyttä ja forboliesteri indusoi pitkittyneen toonisen komponentin. Staurosporiini, proteiinikinaasi C:n estäjä, vähensi sekä spontaanien että oksitosiinin aiheuttamien myometriumin supistusten amplitudia ja tiheyttä. Staurosporiinin ja forboliesterin kilpaileva vaikutus proteiinikinaasi C:hen havaittiin.

Solunsisäisen kalsiumpitoisuuden nousu on yksi fosfoinositidien hydrolyysin seurauksista. Kun kalsiumkanavat estettiin verapamiililla (1 μM) ja liuoksen kalsium-ionien määrä väheni, spontaanit ja oksitosiinin aiheuttamat myometriumin supistukset aina estyivät. Näitä kokeellisia tietoja vahvistavat myös kliiniset havainnot synnytyshäiriöistä esikoisilla. Synnytyshäiriöiden esiintyvyys oli korkea esikoisilla, joiden somaattinen ja obstetrinen historia oli mutkaton, mikä viittaa muutoksiin monissa kohdun supistuvuutta säätelevissä yhteyksissä. Synnytyshäiriöiden kehittymisen patogeneettisten mekanismien selventäminen esikoisilla vaatii perusteellista tieteellistä tutkimusta, mukaan lukien hormonaaliset, biokemialliset ja elektrofysiologiset menetelmät.

Tutkiessaan tehokkaiden synnytyksen supistusten biomekaniikkaa hän uskoo, että kohdunkaulan muodonmuutosrekonstruktion ulkoinen työ synnytyksen ensimmäisessä vaiheessa on olennainen johdannainen useiden funktionaalis-morfologisten ja fysiologisten ilmiöiden keskinäisestä riippuvuudesta:

• myosyyttien "lepohypertrofian" salpauksen täydellinen poistaminen niiden spontaanin supistuvan aktiivisuuden aktivoituessa;
• myometriumin supistuvien yksiköiden toiminnallinen homogeenisuus, jotka ovat suorassa mekaanisessa yhteydessä toisiinsa;
• kohdunkaulan kudoksen optimaalinen vastustuskyky muodonmuutokselle;
• kahden toiminnallisesti eristetyn hydraulisen ontelon muodostuminen synnyttävässä kohdussa;
• veren kertyminen ja erittyminen kohdun verisuonisäiliöistä muutoksineen sen toiminnallisten osien intrakavitaarisissa tilavuuksissa.

Myometriumin herkkyyden tiedetään lisääntyvän raskauden viimeisinä päivinä, ja tämän herkkyyden lisääntymisen biokemiallinen vastine on oksitosiinireseptorien määrän lisääntyminen myometriumissa. Voidaan siis olettaa, että oksitosiini osallistuu synnytyksen etenemisestä vastaaviin prosesseihin, ja oksitosiinireseptorien määrän äkillinen lisääntyminen myometriumissa ja desiduassa havaitaan juuri ennen raskauden loppua. Käyttämällä erityisesti kehitettyä tekniikkaa, jossa käytettiin erittäin ohuita ihmisen myometriumin suikaleita, joiden poikkileikkaukset olivat 2,2–10³ mm² ja 6,1–10⁻³ mm² ^,havaittiin, että ^oksitosiinin aiheuttamien supistusten suurin amplitudi oli suurin prostaglandiini F2a:han verrattuna _{ja jonkin verran pienempi kuin prostaglandiini E2:}ⁿ aiheuttama.

Useat nykyaikaiset kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että kohdun toiminnan fysiologinen merkitys raskauden alkuvaiheessa on tuntematon. Niinpä lampaiden veriplasmassa havaittiin raskauden alkuvaiheessa korkea oksitosiinipitoisuus, joka ei johda myometriumin aktiivisuuden lisääntymiseen. Tämä voidaan selittää oksitosiinireseptorien alhaisella tasolla myometriumissa näissä vaiheissa. Ne stimuloivat lampaiden kohdun supistuksia ja ovat ensisijaisesti tärkeitä synnytysprosessissa, kun taas lampaiden endometriumin oksitosiinireseptorit välittävät humoraalista vastetta - prostaglandiini F2a:n _vapautumista.

Oksitosiinireseptorien pitoisuus pysyy alhaisena koko raskauden ajan ja nousee äkillisesti muutamaa tuntia ennen synnytystä, pysyy maksimitasolla synnytyksen aikana ja laskee sitten synnytystä edeltävälle tasolle 1–2 päivää synnytyksen jälkeen. Positiivinen korrelaatio on myös havaittu oksitosiinireseptorien pitoisuuden ja Montevideo-yksiköissä mitatun kohdun aktiivisuuden välillä. Siten kohdun herkkyyttä oksitosiinille säätelee oksitosiinireseptorien pitoisuus. Lisäksi ihmisen kohtu on suhteellisen epäherkkä oksitosiinille raskauden alkuvaiheessa, mutta siitä tulee erittäin herkkä sille juuri ennen synnytystä. Kohdun supistusten aiheuttamiseksi 7. raskausviikolla tarvitaan oksitosiiniannoksen 50–100-kertainen lisäys täysiaikaiseen raskauteen verrattuna.

Myometriumin oksitosiiniherkkyyden muutosten mukaisesti oksitosiinireseptorien pitoisuus oli alhainen ei-raskaana olevassa kohdussa, sitten niiden pitoisuuden havaittiin nousevan 13-17 raskausviikolla ja edelleen 10-kertaiseksi 28-36 raskausviikolla. Välittömästi ennen synnytystä oksitosiinireseptorien taso nousee lisäksi 40 %. Raskauden alkuvaiheessa niiden pitoisuus nousee vain kaksinkertaiseksi, ja synnytyksen aikana oksitosiinireseptorien määrä myometriumissa kasvaa ISO-kertaisesti verrattuna ei-raskaana oleviin naisiin.

On tärkeää huomata, että oksitosiinireseptorien pitoisuus oli merkittävästi alhaisempi niillä raskaana olevilla naisilla, joilla synnytyksen käynnistäminen oksitosiinilla ei ollut tehokasta, sekä täysiaikaisissa raskauksissa.

Oksitosiinin sydän- ja verisuonivaikutukset ovat minimaaliset, kun sitä annetaan suurina annoksina laskimoon. Vesimyrkytystä ja enkefalopatiaa esiintyy kuitenkin edelleen, koska ei tunnisteta, että oksitosiinilla on antidiureettinen vaikutus suurina annoksina annettuna ja että nesteen saannin ja elektrolyyttitasapainon tarkka hallinta on välttämätöntä käytön aikana. Vesimyrkytykselle on ominaista pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, painonnousu ja letargia. Nykyään on yleisesti hyväksyttyä, että oksitosiinin antoreitit lihaksensisäisesti, nenän kautta ja suun kautta eivät ole hyväksyttäviä synnytyksen aikana ja niihin liittyy jonkinasteinen kohdun repeämisriski. Sitä tosiasiaa, että prostaglandiinit lisäävät huomattavasti kohdun herkkyyttä oksitosiinille, ei vieläkään täysin ymmärretä synnytyskäytännössä, ja kohdun repeämistapauksia on havaittu naisilla, jotka ovat saaneet täysiä oksitosiiniannoksia sen jälkeen, kun prostaglandiineja on annettu kohdunkaulan kypsymisen ja avautumisen nopeuttamiseksi.

Hyvin suuri määrä oksitosiinianalogeja on syntetisoitu ja testattu kokeissa. Yksikään niistä ei ole osoittanut selviä etuja oksitosiiniin verrattuna kliinisessä käytännössä.

Uterotonisten lääkkeiden antamisen vasta-aiheet ovat:

• sikiön ja äidin lantion koon välinen ero (anatomisesti ja kliinisesti kapea lantio);
• arven esiintyminen kohdussa aiempien leikkausten jälkeen (keisarileikkaus, myomatoosisolmukkeiden enukleaatio, metroplastia jne.);
• äidin väsymys synnytyksessä;
• sikiön väärät asennot ja esitystavat;
• kohdunsisäinen sikiöhäiriö;
• täydellinen istukan etuosa;
• normaalisti ja matalalla sijaitsevan istukan irtoaminen;
• emättimen ahtauman esiintyminen, arpi parantuneen kolmannen asteen välilihan repeämän jälkeen ja muut arpimuutokset pehmeässä synnytyskanavassa;
• kohdunkaulan dystopia, atresia ja arpikudoksen muutokset;
• allerginen intoleranssi oksitoottisille aineille.

Oksitosiinin anto tulisi aloittaa annoksella 0,5–1,0 mIU/min, ja jos huolellisessa arvioinnissa ei havaita merkkejä hyperstimulaatiosta tai sikiön uhkaavasta tilasta, annosta voidaan nostaa säännöllisesti 0,5 mIU/min 20–30 minuutin tauolla. Useimmilla synnyttävillä naisilla vaikutus havaitaan oksitosiiniannoksilla, jotka eivät ylitä 8 mIU/min.