Akuutin lymfaattisen leukemian uusiutuminen

Voittoisa piste lasten akuutin lymfaattisen leukemian hoidossa voidaan asettaa vasta, kun relapsien hoidon tulokset paranevat merkittävästi. Verrattuna primaaripotilaiden hoidon tuloksiin, akuutin lymfaattisen leukemian relapseihin sairastuneiden lasten eloonjäämisaste on edelleen alhainen, näiden potilaiden 5 vuoden eloonjäämisaste ei ylitä 35–40 %. Toipumismahdollisuudet riippuvat suoraan uusien polykemoterapiamenetelmien kehittämisestä, luuydinsiirtovaihtoehdoista jne. On olemassa erillisiä ja yhdistettyjä, luuydin- ja ekstramedullaarisia (keskushermostovaurioilla, kiveksissä, muiden elinten infiltraatiolla), hyvin varhaisia (6 kuukauden kuluessa diagnoosista), varhaisia (enintään 18 kuukautta diagnoosin jälkeen) ja myöhäisiä (18 kuukautta diagnoosin jälkeen) relapseja. Toisin kuin primaarisen akuutin lymfaattisen leukemian hoidossa, maailmanlaajuinen kokemus relapsien kemoterapeuttisesta hoidosta on erittäin rajallista. Harvoissa julkaisuissa on analysoitu enintään 50–100 potilaan ryhmiä. Ainoa poikkeus on saksalaisen BFM-ryhmän vuonna 1983 aloittama tutkimussarja. Maaliskuuhun 1997 mennessä näissä tutkimuksissa oli analysoitu yli tuhannen potilaan hoitotuloksia, joilla oli akuutin lymfoblastisen leukemian ensimmäinen relapsi. Potilaat jaettiin riskiryhmiin vain relapsin sijainnin perusteella. Relapsien hoitoon tarkoitetut kemoterapiaohjelmat kehitettiin ottaen huomioon akuutin lymfosyyttisen leukemian primaaripotilaiden hoidossa saadut tiedot sekä ALL-BFM-sarjan että muiden kansainvälisten protokollien mukaisesti, sekä ottaen huomioon maailmanlaajuiset kokemukset intensiivisestä kemoterapiasta onkologiassa. Hoito perustui kahden erilaisen suuren annoksen sytostaattiyhdistelmän - terapeuttisten elementtien (lohkojen) - käyttöön, jotka vuorottelivat keskenään 2-3 viikon välein yhden alusta toisen alkuun. Jokainen kemoterapialohko sisälsi suuren annoksen metotreksaattia (HD MTX) yhdessä 4-5 muun kemoterapialääkkeen kanssa (joita kutsutaan R1- ja R2-terapeuttisiksi elementeiksi). ALL-REZ-BFM-90-tutkimuksessa lisättiin uusi R-terapeuttinen elementti (suuriannoksinen sytarabiini). Näiden tutkimusten tulokset on julkaistu. Seuraavassa on esitetty niiden tärkeimmät havainnot.

• Tärkeimmät akuutin lymfaattisen leukemian ensimmäisen uusiutumisen ennusteeseen vaikuttavat tekijät ovat uusiutumisen ajankohta suhteessa alkuperäiseen diagnoosiin ja ylläpitohoidon loppuun (hyvin varhainen, varhainen ja myöhäinen uusiutuminen), lokalisaatio (eristetty luuydin, ekstramedullaarinen ja yhdistetty) sekä leukemiasolujen immunofenotyyppi.
• Ilmenemisajankohdasta riippuen 10 vuoden eloonjäämisaste on myöhäisessä uusiutumisessa 38 %, varhaisessa uusiutumisessa 17 % ja hyvin varhaisessa uusiutumisessa 10 %.
• Paikannuksesta riippuen 10 vuoden eloonjäämisaste on 44 % ekstramedullaarisessa relapsissa, 34 % yhdistelmärelapsissa ja 15 % eristetyssä luuydinrelapsissa.
• Relapsoituneessa T-solu-akuutissa lymfosyyttisessä leukemiassa pitkäaikainen eloonjäämisprosentti on 9 % ja relapsoituneessa akuutissa lymfosyyttisessä leukemiassa, johon liittyy jokin muu immunofenotyyppi, 26 %.
• Hoitotuloksissa ei havaittu eroja, kun käytettiin erilaisia suuriannoksisia metotreksaattihoitoja (1 g/ ^m2 36 tunnin ajan ja 5 g/m2 24 tunnin ^ajan ).
• Terapeuttisen elementin R (suuriannoksinen sytarabiini) käyttöönotto ALL-REZ-BFM-90-tutkimuksessa ei parantanut hoitotuloksia.
• Profylaktisella kallon sädehoidolla hoidetaan yksittäisiä myöhäisiä luuytimen uusiutumisia, mikä lisää merkittävästi eloonjäämistä 20–25 %.

ALL-REZ-BFM-90-tutkimuksessa osoitettiin ensimmäistä kertaa luotettavasti kemoterapian intensiteetin vaikutus eli taukojen kesto (yhden ja seuraavan hoitojakson välillä ei protokollan mukaan tulisi kulua yli 21 päivää). 66 potilaalla, joiden ensimmäisen ja toisen hoitojakson välinen tauko oli alle 21 päivää, eloonjäämisaste oli 40 % ja 65 potilaalla, joiden tauko oli yli 25 päivää, 20 %. Siten kemoterapian intensiteetti määräytyy paitsi annoksen muuttamisen myös hoitojaksojen tiheyden perusteella.

Yli 1 000 ALL-REZ-BFM-83- ja ALL-REZ-BFM-90-protokollien mukaisesti hoidetun potilaan hoitotulosten monimuuttuja-analyysi osoitti, että riskiryhmiin jaottelua ja vastaavasti hoitovaihtoehtoja tulisi tarkistaa. Voidaan tunnistaa pieni ryhmä potilaita, joilla on hyvä ennuste (ryhmä S uudessa ALL-REZ-BFM-95-tutkimuksessa). Nämä ovat potilaita, joilla on myöhäisiä erillisiä ekstramedullaarisia relapseja, ja he muodostavat enintään 5–6 % kaikista potilaista (60/1 188), joilla on ALL:n ensimmäinen relapsi. Eloonjäämisaste tässä ryhmässä on 77 %. Noin 15 % (175/1 188) on epäsuotuisan ennusteen ryhmän potilaita, joilla on varhaisia erillisiä luuytimen relapseja (ryhmä S ₃ ). Heistä on erotettava ryhmä potilaita, joilla on erityisen epäsuotuisa ennuste: hyvin varhaisia luuytimen (eristettyjä ja yhdistettyjä) relapseja ja T-soluleukemian luuytimen relapseja (25 % kaikista potilaista - 301/1 188). Tämä on ryhmä S4 _. Eloonjäämisaste ryhmissä S3 _ja S4 _on vain 1–4 %. Vaikka hoitotulokset ovat yhtä huonoja molemmissa ryhmissä, niiden välillä on merkittäviä eroja remission saavuttamisen tasossa ja hoidon aiheuttamassa kuolleisuudessa induktiovaiheen aikana. Jos ryhmässä S3 _remissio saavutetaan 80 %:lla potilaista, niin ryhmässä S4 _vain 50 %:lla. Refraktaaristen tapausten ja relapsien korkean esiintymistiheyden lisäksi suuri osa ryhmän S4 potilaista _, toisin kuin ryhmässä S3 _, kuolee lääkkeiden toksisiin vaikutuksiin. Samaan aikaan ryhmässä S alhainen eloonjäämisaste liittyy toistuvien relapsien korkeaan tasoon ja toisen remission lyhyeen kestoon, joka harvoin ylittää 8 kuukautta. Runsain ryhmä on potilaita, joilla on välivaiheen ennuste (ryhmä S2 ₎. Nämä ovat potilaita, joilla on myöhäisiä erillisiä ja yhdistettyjä luuytimen relapseja, varhaisia ekstramedullaarisia relapseja ja T-soluleukemian ekstramedullaarisia relapseja (652/1188 eli 55 % kaikista potilaista). Tässä ryhmässä eloonjäämisaste on keskimäärin 36 % (30–50 %).

Tämä riskiryhmiin jaottelu on ALL-REZ-BFM-95-protokollan perusta. Tämän tutkimuksen tärkein terapeuttinen ajatus ryhmien S3 ja S4 potilailla _on kemoterapian _{intensiivisempi} ajoitus induktiovaiheen aikana ja toksisuuden vähentäminen pienentämällä sytostaattisten lääkkeiden kokonaisannoskuormitusta. Tätä tarkoitusta varten kaksi ensimmäistä terapeuttista elementtiä R1 _ja R2 _korvattiin vähemmän intensiivisillä lohkoilla F1 ja F2, terapeuttisella elementillä R3 poissuljettu. Myös erityisen epäsuotuisan ennusteen (ryhmä S4) omaavien potilaiden hoito _on muuttunut. Sen ydin on pyrkimys voittaa kasvainsolujen lääkeresistenssi käyttämällä uusia sytostaattien, kuten idarubisiinin ja tiotepan, testiyhdistelmiä. Suuriannoksinen intensiivinen kemoterapia näillä potilailla on kokonaan poissuljettu. Päätös kemoterapian jatkamisen tarkoituksenmukaisuudesta kunkin terapeuttisen elementin jälkeen tehdään yksilöllisesti kussakin yksittäistapauksessa.

Uusia lähestymistapoja akuutin lymfaattisen leukemian relapsien hoitoon (luuydinsiirto, immunoterapia jne.) kehitetään parhaillaan. BFM-ryhmän tutkimus on osoittanut, että optimaalinen menetelmä myöhäisen relapsin hoitoon lapsilla on polykemoterapia. Luuydinsiirto on parasta suorittaa varhaisen (hyvin varhaisen) tai toistuvan relapsin yhteydessä, edellyttäen, että kasvain on herkkä hoidolle, koska hyvät tulokset myöhäisten relapsien hoidossa polykemoterapialla ovat etulyöntiasemassa luuydinsiirrossa käytettävien hoito-ohjelmien toksisuuteen verrattuna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]