Alexan

Alexan on antineoplastinen lääke, jolla on sytotoksinen vaikutus ja joka vaikuttaa useisiin solumuotoihin S-vaiheessa.

Lääke sisältää sytarabiinia; se osallistuu solunsisäisiin aineenvaihduntaprosesseihin, joiden aikana siitä muodostuu terapeuttisesti vaikuttava johdannainen – sytarabiini-5-trifosfaatti (jota kutsutaan myös ara-CTP:ksi).

Sytarabiini-niminen aine kuuluu antimetaboliittien alaryhmään, jotka ovat pyrimidiiniantagonisteja.

Viitteitä Alexana

Sitä käytetään remission saavuttamiseen ja sen ylläpitämiseen potilailla, joilla on ei-lymfoblastinen leukemia aktiivisessa vaiheessa.

Lisäksi sitä määrätään muihin leukemian muotoihin, mukaan lukien myeloblastileukemian krooniseen vaiheeseen (blastikriisin aikana) sekä lymfosyyttisen leukemian aktiiviseen vaiheeseen.

Sitä voidaan käyttää leukemisen meningiitin hoitoon ja ehkäisyyn (lääke on annettava intratekaalisesti) – suoritetaan monoterapiana tai käytetään yhdistelmähoitoja.

On otettava huomioon, että sytarabiinin annon jälkeen saavutettu remissio on lyhytaikainen, ellei ylläpitotoimenpiteitä suoriteta.

Suurina annoksina lääkettä määrätään leukemiaan, jonka taustalla on suuri todennäköisyys komplikaatioille, leukemian uusiutumiselle aktiivisessa vaiheessa ja tulenkestävälle leukemialle.

Voidaan määrätä yhdessä NHL-tautia sairastaville lapsille.

Sytarabiinia käytetään erilaisten kasvainten hoitoon; positiivista vastetta on havaittu joillakin potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia.

[ 1 ]

Julkaisumuoto

Lääkeaine vapautuu injektio- ja infuusionesteenä lasiampulleissa (niiden tilavuus 20 mg/ml:lle on 5 ml ja 50 mg/ml:lle 10, 20 tai 40 ml). Pakkaus sisältää yhden tällaisen ampullin.

Farmakodynamiikka

Lääkinnällinen vaikutus on vaihekohtainen – sen toteutuminen tapahtuu yksinomaan solusyklin S-vaiheessa. Ara-CTP:n lääkinnällisen aktiivisuuden periaatetta ei ole täysin määritelty; teoriassa sytotoksinen vaikutus kehittyy, kun DNA-polymeraasin toiminta hidastuu. Samalla sytotoksinen aktiivisuus voi liittyä sytarabiinin liittymiseen DNA- ja RNA-molekyyleihin.

Testeissä lääke osoitti sytotoksisia vaikutuksia useisiin nisäkässoluviljelmiin.

[ 2 ]

Farmakokinetiikkaa

Suun kautta annettuna sytarabiini on inaktiivinen (koska sen imeytyminen on vähäistä ja metabolia nopeaa). Jatkuvassa laskimonsisäisessä injektiossa plasmassa muodostuvat lääkeainepitoisuudet ovat käytännössä vakiot. Lihaksensisäisen tai ihonalaisen injektion jälkeen sytarabiinin Cmax-arvot määritetään 20–60 minuutin kuluttua; samaan aikaan lihaksensisäisen ja ihonalaisen annon jälkeen aineen pitoisuudet ovat alhaisemmat kuin laskimonsisäisen injektion jälkeen mitatut.

Potilaiden sytarabiiniarvoissa havaitaan merkittävää yksilöiden välistä vaihtelua samoja annoksia käytettäessä (jotkut testit viittaavat siihen, että tällaiset vaihtelut voivat ennustaa terapeuttista tehoa – korkeampien plasma-arvojen myötä hematologisen remission saavuttamisen todennäköisyys on suurempi).

Laskimonsisäisen injektion jälkeen lääke läpäisee huonosti aivo-aortan, minkä vuoksi sitä tulee antaa intratekaalisesti neuroleukemiaa sairastaville.

Nukleotidaasien vaikutuksesta aktiivinen elementti muuttuu aktiiviseksi muodoksi terveessä luuytimessä sekä blastileukemiasoluissa. Aktiivinen johdannainen metaboloituu sitten inaktiivisten komponenttien muodostuessa (pääasiassa maksakudoksissa ja vähäisemmässä määrin myös veressä kudosten kanssa). Deoksisytidiinikinaasin ja sytidiinideaminaasin arvojen suhde (osallistuu sytarabiinin metaboliaan) on erittäin tärkeä, koska se auttaa tunnistamaan solujen herkkyyden lääkkeille.

Noin 13 % aineesta syntetisoidaan heraproteiinin kanssa (0,005–1 mg/l pitoisuudessa).

Suurnopeuksisessa infuusiossa lääkkeen erittyminen tapahtuu kahdessa vaiheessa, puoliintumisajan ollessa ensin 10 minuuttia ja sitten 1–3 tuntia. Noin 80 % annetusta lääkeannoksesta erittyy munuaisten kautta 24 tunnissa (pääasiassa johdannaisten muodossa).

Lääkkeen puoliintumisaika keskushermoston kudoksista on 3-3,5 tuntia.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Annostus ja antotapa

Hoito suoritetaan sairaalassa onkologin valvonnassa, joka on aiemmin tehnyt hoitoa vastaaviin sairauksiin. Lääkettä käytetään monoterapiana tai yhdistelmähoitona.

Ennen hoitojakson aloittamista tehdään sydämen ja maksan toimintakokeet sekä kvantitatiivinen verikoe. Ennen lääkkeen määräämistä on punnittava hyödyt ja todennäköiset riskit. Hoitojakson aikana tehdään päivittäin kvantitatiivinen verikoe, ja on suositeltavaa kirjata seerumin virtsahappopitoisuudet (hyperurikemian sattuessa toteutetaan tarvittavat tukitoimenpiteet).

Lääkkeitä käytettäessä on liuottimet valittava huolellisesti (erityisesti intratekaalisiin injektioihin). Suuria annoksia annettaessa ei voida käyttää säilöntäaineita sisältäviä liuottimia. On tarpeen antaa NaCl-suolaliuosta tai 5% glukoosia.

Nopeilla infuusioilla potilaat sietävät suuria Alexan-annoksia melko hyvin verrattuna hitaisiin infuusioihin (tämä johtuu nopeista aineenvaihduntaprosesseista ja lyhyestä altistusajasta nopean infuusion tapauksessa). Kliinisesti ottaen nopealla antotavalla ei havaittu olevan etuja hitaaseen antotapaan verrattuna.

Se voidaan antaa laskimoon (infuusiona tai injektiona) tai intratekaalisesti tai ihon alle. Ihonalaisten injektioiden tapauksessa annos on 0,02–0,1 g/m² käyttöaiheesta ^riippuen.

Annostuskoot eri sairauksiin.

Remission saavuttaminen leukemian tapauksessa.

Remission saavuttamiseksi tässä tapauksessa on tarpeen käyttää ajoittaista tai pitkäaikaista hoitoa.

Pitkän syklin tapauksessa käytetään bolusmenetelmää – 2 mg/kg päivässä (10 päivän kuuri). Jos tulosta ei ole (ja toksista vaikutusta), annosta voidaan nostaa 4 mg:aan/kg päivässä – kunnes remissio saavutetaan tai toksisuuden merkkejä ilmenee.

Infuusiot annetaan annoksella 0,5–1,0 mg/kg lääkettä päivässä (infuusion kesto on enintään 24 tuntia). 10 päivän kuluttua annosta voidaan nostaa 2 mg/kg:aan; tällaista hoitoa jatketaan, kunnes remissio saavutetaan tai ilmenee toksisia oireita.

Keskeytetyn syklin tapauksessa lääkettä annetaan laskimoon 3–5 mg/kg päivässä (5 päivää). Tämän jälkeen pidetään 2–9 päivän tauko ja aloitetaan uusi sykli. Tällaisessa järjestelmässä hoitoa jatketaan, kunnes remissio saavutetaan tai toksisuus kehittyy.

Luuydin alkaa toipua noin 7–64 päivän kuluessa (keskimäärin 28. päivään mennessä). Lääkkeen määrää voidaan lisätä, jos terapeuttista vaikutusta ei ole ja toksisuutta ilmenee. Syklien kesto ja tiheys lasketaan kliinisen kuvan ja luuytimen toiminnallisen aktiivisuuden arvojen mukaan.

Remission saavuttamisen jälkeen on tarpeen suorittaa ylläpitotoimenpiteitä - 1-2 laskimonsisäistä tai lihaksensisäistä injektiota viikossa kerta-annoksena 1 mg/kg.

NHL-terapiaa.

Aikuisille annetaan erilaisia hoito-ohjelmia, jotka sisältävät useita erilaisia kemoterapeuttisia aineita.

Lapsille käytetään myös yhdistelmämenetelmää, jossa otetaan huomioon kasvaimen histologinen tyyppi ja vaihe. Vain hoitava lääkäri voi valita annoksen.

Suurten annosten käyttäminen.

Jos tarvitaan suuria annoksia, se annetaan usein laskimoinfuusiona annoksella 2–3 g/m² ⁽ kesto 1–3 tuntia) 12 tunnin välein. Sykli on 4–6 päivää.

Lääkkeen intratekaalinen anto.

Lääkettä käytetään tällä tavalla monoterapiana tai yhdessä hydrokortisonin ja metotreksaatin kanssa. Annos valitaan ottaen huomioon taudin tyyppi (on otettava huomioon, että leukemian aiheuttaman keskushermoston fokaalisen tuhoutumisen tapauksessa lääkkeen intratekaalinen anto voi olla tehotonta, minkä vuoksi sädehoitoa suositellaan tällaisissa tilanteissa).

Intratekaalisessa annossa annostus on yleensä 5–75 mg/m² ⁽ keskimäärin 30 mg/m² ⁾. Alexania tulee käyttää kerran 4 päivässä, kunnes normaali aivo-selkäydinnesteen taso on saavutettu. Annokset valitaan ottaen huomioon aiemman hoidon vaikutus, oireiden vaikeusaste ja lääkkeen siedettävyys.

Kun indikaattorit paranevat, hoitoa tulee jatkaa. Jos lääkettä on tarpeen laimentaa intratekaalisia injektioita varten, voidaan käyttää vain säilöntäaineetonta NaCl-suolaliuosta.

Hoidettavien potilaiden erityisryhmät.

Jos munuaisten eritysaktiivisuudessa tai maksan toiminnassa on ongelmia, lääkettä tulee käyttää äärimmäisen varoen. Näillä potilailla odotetaan olevan suurempi toksisuuden todennäköisyys, jos hoitoa annetaan suurina annoksina.

Yli 65-vuotiaiden tulisi seurata tarkasti verenkuvaansa, koska heidän lääkkeen sietokykynsä on heikentynyt. Tarvittaessa heille määrätään tukitoimenpiteitä, ja hoito suurilla annoksilla on sallittua vasta kaikkien mahdollisten riskien arvioinnin jälkeen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Käyttö Alexana raskauden aikana

Jos Alexanin käyttö on tarpeen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, on otettava huomioon sikiön komplikaatioiden riskit ja arvioitava hoidon suorittamisen ja nykyisen raskauden ylläpitämisen tarkoituksenmukaisuutta.

Sikiöön kohdistuvien negatiivisten vaikutusten mahdollisuus on olemassa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, mutta näinä aikoina se on vähemmän voimakasta kuin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.

On tietoa terveiden vauvojen syntymästä potilailla, jotka käyttivät lääkettä raskauden aikana, mutta tällaiset vastasyntyneet tarvitsevat jatkuvaa lääkärin valvontaa.

Sekä naisten että miesten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisyvälineitä hoidon aikana ja kuusi kuukautta sen päättymisen jälkeen.

Sytarabiinia käytettäessä (erityisesti yhdessä alkyloivien aineiden kanssa) on olemassa sukupuolirauhasten toiminnan heikkenemisen ja amenorrean ja azoospermian kehittymisen riski.

Lääkettä ei ole testattu raskaana olevilla naisilla, mutta sytarabiini on teratogeeninen joillakin eläimillä.

Testeissä syntyi terveitä vauvoja, joita seurattiin 7 vuoden ikään asti (useimmat heistä olivat taudittomia, mutta yksi lapsista kuoli gastroenteriittiin 80 päivän kuluttua syntymästä, ja lisäksi joillakin muilla oli sairaus).

Teoriassa lääkkeen systeemisen käytön yhteydessä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana voi esiintyä raajojen distaalisten alueiden vikoja ja niiden muodonmuutoksia, ja lisäksi voi esiintyä korvien muodonmuutoksia. Tämän lisäksi sytarabiinin antaminen raskaana oleville naisille voi aiheuttaa anemiaa, trombosyto-, pansyto- tai leukopeniaa sekä eosinofiliaa, hyperpyreksiaa, sepsistä, EBV-arvojen muutoksia, kohonneita IgM-arvoja ja vastasyntyneiden kuolemaa vastasyntyneiden vaiheessa.

Lääkkeen erittymisestä rintamaitoon ei ole tietoa. Jos Alexan-hoitoa tarvitaan, imetys on lopetettava hoidon ajaksi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Vasta

Alexania ei tule käyttää henkilöillä, jotka ovat äskettäin käyttäneet myelosuppressantteja hoitoon (paitsi tilanteissa, joissa lääkkeen anto on välttämätöntä hengen pelastamiseksi).

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• trombosytopenia tai leukopenia, sekä ei-pahanlaatuisen etiologian anemia (luuytimen aplasia), paitsi tilanteissa, joissa lääkkeitä annetaan tiukkojen käyttöaiheiden mukaisesti;
• sytarabiiniin liittyvä yliherkkyys;
• infektiot aktiivisessa ja akuutissa vaiheessa.

Varovaisuutta on noudatettava lääkkeen käytössä seuraavissa tilanteissa:

• heikentynyt maksan tai munuaisten toiminta (koska tämä lisää neurotoksisuuden kehittymisen todennäköisyyttä);
• korkea blastisolujen määrä tai suuret kasvaimet (hyperurikemian suuren todennäköisyyden vuoksi);
• haavaumien esiintyminen (on tarpeen seurata jatkuvasti taudin etenemistä verenvuodon kehittymisen havaitsemiseksi nopeasti).

Eläviä rokotteita ei tule antaa Alexan-hoitoa saavalle potilaalle. Myös ajaminen on kielletty hoidon aikana.

[ 12 ]

Sivuvaikutukset Alexana

Sytarabiinin aiheuttamien haittavaikutusten ja toksisuuden vakavuus riippuu annoksen koosta. Usein potilaat kokevat hematopoieettisen toiminnan heikkenemistä ja ruoansulatuskanavaan liittyviä haittavaikutuksia lääkkeen käytön aikana.

Terapeuttisten annosten käyttöönotto voi aiheuttaa pisamia, haimatulehdusta, paikallisia oireita ja epidermaalista ihottumaa. Koliittia (piilevän veren havaitsemisen yhteydessä) ja peritoniittia havaittiin monimutkaisen hoidon aikana.

Lisäksi voit odottaa seuraavia sivuvaikutuksia:

• tarttuvat tai invasiiviset infektiot: keuhkokuume, sepsis tai flegmoni injektioalueella, joilla on erilainen vaurioiden lokalisointi, jonka aiheuttavat virusten, bakteerien, saprofyyttien ja sienten loisten aktiivisuus (infektiot liittyvät immuunijärjestelmän heikkenemiseen hoidon aikana ja niillä voi olla sekä lievä että mahdollisesti kuolemaan johtava vaara);
• verisairaudet: trombosytopenia, granulosytopenia, leukopenia tai retikulosytopenia sekä anemia, verenvuoto ja megaloblastoosi;
• sydän- ja verisuonijärjestelmän häiriöt: perikardiitti, rytmihäiriöt, rintakipu ja kardiomyopatia;
• Keskushermoston häiriöt: neuriitti, huimaus tai päänsärky. Suurten annosten käyttö voi johtaa pikkuaivojen ja aivojen toimintahäiriöihin, kuten sekavuuteen, polyneuropatiaan, nystagmukseen ja kouristuskohtauksiin. Netriplegiaa tai paraplegiaa sekä nekrotisoivaa leukoenkefalopatiaa voi esiintyä intratekaalisen käytön jälkeen. Neurotoksisuuden todennäköisyys on suurempi intratekaalisen käytön yhteydessä sekä neurotoksisten hoitojen ja suurten sytarabiiniannosten yhdistelmäkäytössä.
• näköhäiriöt: hemorraginen sidekalvotulehdus (silmän alueella polttava tunne ja kipu, valonarkuus, näön heikkeneminen ja kyynelvuoto) ja keratiitti. Intratekaalisella annosta voi esiintyä näön heikkenemistä. Verenvuotoisen sidekalvotulehduksen ehkäisemiseksi käytetään paikallisia kortikosteroideja;
• hengityselinsairaudet: RDS (äkillinen), keuhkokuume, keuhkopöhö, hengenahdistus, kurkkukipu ja interstitiaalinen pneumoniitti;
• Ruoansulatuskanavan vauriot: ruokahaluttomuus, suun tai ruokatorven haavaumat, limakalvojen tulehdus, suutulehdus, pahoinvointi, ripuli, peräaukon ja peräsuolen alueen haavaumat, oksentelu, alavatsakipu ja nielemisvaikeudet. Tämän lisäksi voi esiintyä nekrotisoivaa koliittia, ruokatorven tulehdusta, ruoansulatuskanavan perforaatiota, kystistä suoliston pneumatoosia, vatsakalvontulehdusta ja oksentelua lääkenesteen annon yhteydessä.
• virtsaamishäiriöt: virtsaumpi tai virtsahäiriöt sekä munuaisten vajaatoiminta;
• ihonalainen kerros ja epidermis: eryteema, haavaumat, rakkulainen dermatiitti, urtikaria, vaskuliitti, polttelu ja kipu jaloissa ja kämmenissä, hiustenlähtö, hyperpigmentaatio ja eksokriininen neutrofiilinen hidradeniitti;
• maksan ja sappiteiden ongelmat: maksan toimintahäiriö, kohonneet maksaentsyymit ja keltaisuus;
• muut oireet: rabdomyolyysi, hyperurikemia, nivelkipu, hypertermia, rintalastan tai lihasten kipu ja tromboflebiitti pistoskohdassa;
• allergiset oireet: angioedeema tai anafylaksia.

Lääkkeen sivuvaikutuksiin kuuluu myös polymorfonukleaaristen granulosyyttien ja verihiutaleiden määrän väheneminen. Jos ne vähenevät merkittävästi, hoito on keskeytettävä tai lopetettava kokonaan.

Miehillä Alexan voi aiheuttaa parantumatonta hedelmättömyyttä, minkä vuoksi siittiöiden kryosäilytys on välttämätöntä ennen hoidon aloittamista.

Sytarabiinioireyhtymän kehittyminen.

Tällaisessa häiriössä esiintyy lihaksiin ja luihin vaikuttavia kipuja, heikkoutta, hypertermiaa, sidekalvotulehdusta ja makulopapulaarista ihottumaa. Oireyhtymä voi kehittyä 6–12 tunnin kuluttua injektiosta. Usein oireyhtymä eliminoituu kortikosteroidien avulla. Jos tila paranee, hoitoa jatketaan lääkkeen ja kortikosteroidien yhdistelmällä, ja jos tulosta ei ole, lääkitys lopetetaan kokonaan.

Erityisoireet suuria lääkeannoksia annettaessa:

• veren vaurio: pansytopenian kehittyminen (myös vakava);
• ruoansulatuskanavan häiriöt: maksapaise, suoliston perforaatio, nekroosi, johon liittyy suoliston tukkeuma, peritoniitti, maksasairaus hyperbilirubinemian kanssa ja maksan laskimotromboosi;
• näköhäiriöt: myrkyllinen vaikutus sarveiskalvoon;
• sydän- ja verisuonitoiminnan ongelmat: kuolemaan johtava kardiomyopatia;
• Systeemiset oireet: nystagmus, ataksia, vapina, keskittymisvaikeudet, dysartria ja kooma.

Yliannos

Lääkkeen yliannostus heikentää luuytimen toimintaa, mikä aiheuttaa runsasta verenvuotoa, neurotoksisia vaurioita ja mahdollisesti kuolemaan johtavia infektioita.

Kahdentoista 4,5 g/m²:n kerta-annoksena laskimoon annettuna infuusiona (60 minuuttia kukin) 12 tunnin välein ^aiheutti parantumattomia ja kuolemaan johtaneita keskushermostovaurioita.

Myrkytyksen sattuessa on tarpeen lopettaa hoito ja suorittaa tukitoimenpiteitä (mukaan lukien kokoveren tai verihiutaleiden massan siirto ja tämän ohella antibioottihoito).

Yliannostustapauksessa intratekaalisesti annettuna aivo-selkäydinneste tyhjennetään ja annetaan vaihtoannos isotonista NaCl:a.

Hemodialyysi voi pienentää seerumin sytarabiinipitoisuuksia, mutta dialyysin tehosta sytarabiinimyrkytyksen hoidossa ei ole tietoa.

Sytarabiinille ei ole vastalääkettä.

[ 16 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Sytarabiini pystyy lisäämään myelosuppressanttien ja onkolyyttisten lääkkeiden sekä sädehoidon sytotoksista ja immunosuppressiivista vaikutusta yhdistelmähoitojen yhteydessä. Monimutkainen hoitomenetelmä saattaa vaatia muutoksia lääkeannoksiin.

Lääke heikentää merkittävästi 5-fluorosytosiini-nimisen alkuaineen tehoa. Näitä lääkkeitä ei voida käyttää samanaikaisesti.

Alexan muuttaa digoksiinin tasapainopitoisuutta plasmassa, mutta ei vaikuta sen pitoisuuteen. Sytarabiinin käytön aikana on suositeltavaa siirtyä digitoksiiniin.

In vitro -kokeet osoittavat, että lääke vähentää gentamisiinin vaikutusta Klebsiella pneumoniae -infektioissa. Tällaisten leesioiden ja sytarabiinihoidon tarpeen yhteydessä on harkittava antibioottihoidon vaihtamista.

Lääke heikentää flusytosiinin vaikutuksia.

Lääke heikentää immuunivastetta, mikä voi teoriassa johtaa kuolemaan johtaviin infektioihin, jos rokotus tehdään elävillä rokotteilla. Sytarabiinin käytön aikana sallitaan vain inaktivoituja rokotteita, mutta on otettava huomioon, että niiden teho heikkenee.

Lääkettä ei saa yhdistää muihin liuoksiin (lukuun ottamatta infuusioaineita, joita tarjotaan liuottimina).

Fyysistä yhteensopimattomuutta havaitaan sellaisten lääkkeiden kanssa kuin oksasilliini, nafkilliini, insuliini 5-fluorourasiilin, hepariinin, natriummetyyliprednisolonsukkinaatin ja metotreksaatin bentsyylipenisilliinin kanssa.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Varastointiolosuhteet

Alexania on säilytettävä enintään 25 °C:n lämpötilassa.

Säilyvyys

Alexania voidaan käyttää kahden vuoden kuluessa lääkkeen valmistuspäivästä.

Jos käytetään liuotinta (5 % glukoosia tai isotonista NaCl:a), lääkkeen säilyvyys säilyy 4 päivää (2–8 °C:ssa) tai 24 tuntia (10–25 °C:ssa).

Neste säilyttää mikrobiologisen puhtautensa 24 tuntia (lämpötila 2–8 °C) tai 12 tuntia (lämpötila 10–25 °C).

Hakemus lapsille

Lääkkeen antamisen turvallisuudesta pediatriassa ei ole tarkkaa tietoa. On tietoa viivästyneen nousevan halvauksen esiintymisestä etenevässä muodossa myelosyyttistä leukemiaa sairastavilla lapsilla, joille annettiin lääkkeitä yhdistelmänä, mikä lopulta johti kuolemaan.

Analogit

Lääkkeen analogit ovat lääkkeet Cytarabine ja Cytosar Cytastadinin kanssa.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]