Amyloidoosi ja munuaisvaurio - oireet

Kliinisessä käytännössä merkittävimpiä systeemisen amyloidoosin muotoja ovat AA- ja AL-tyypit, jotka vaikuttavat useisiin elimiin patologisessa prosessissa, mutta ilmenevät usein yhden elimen vaurion oireina. AA- ja AL-tyyppisiä amyloidoosia havaitaan miehillä 1,8 kertaa useammin kuin naisilla. Sekundaariselle amyloidoosille on ominaista varhaisempi puhkeaminen kuin primaariselle amyloidoosille (potilaiden keski-ikä on noin 40 ja 65 vuotta). Munuaisten amyloidoosin AL oireet ovat monimuotoisempia: lukuisten AA-tyypille yhteisten kliinisten oireiden lisäksi on olemassa vain AL-tyypille ominaisia oireita (periorbitaalinen purppura, makroglossia ja muut lihakselliset pseudohypertrofiat). Toisaalta primaarisen amyloidoosin yksittäiset kliiniset oireet ovat mahdollisia myös ATTR:ssä (polyneuropatia, rannekanavaoireyhtymä) ja Abeta ₂ M -amyloidoosissa (rannekanavaoireyhtymä).

Munuaisvaurio on AA- ja AL-amyloidoosin tärkein kliininen oire. AA-tyypissä munuaiset ovat mukana patologisessa prosessissa lähes kaikilla potilailla, ja AL-tyypissä nefropatian esiintyvyys on myös korkea ja lähestyy 80 %. Munuaisvaurioita havaitaan myös ATTR-amyloidoosissa, mutta monilla perinnöllistä amyloidoosineuropatiaa sairastavilla potilailla, joilla on amyloidisen munuaisvaurion morfologisia merkkejä, ei ole munuaisamyloidoosin oireita.

Makroskooppisesti amyloidoosissa munuaiset ovat suurentuneita, valkoisia ja sileäpintaisia, eikä kuoren ja ytimen välinen raja ole selkeä. Noin 10 %:ssa tapauksista havaitaan kutistuneita ja epätasapintaisia munuaisia, jotka johtuvat kuoren fokaalisesta surkastumisesta, jonka oletetaan liittyvän iskeemisiin muutoksiin arterioloskokleroosin ja/tai amyloidin kertymisen seurauksena verisuoniin.

AA- ja AL-tyyppisissä munuaisamyloidoosissa amyloidoosi lokalisoituu pääasiassa glomeruluksiin, mutta 10 %:lla primaarista amyloidoosia sairastavista potilaista ja merkittävällä osalla perinnöllistä neuropatiaa sairastavista potilaista kertymiä havaitaan vain glomerulusten ulkopuolella. Amyloidin nefropatian varhaisvaiheessa fokaalisia amyloidiesiintymiä löytyy mesangiumista glomerulaarisen navan alueella, mutta taudin edetessä ne leviävät kapillaarikimppua pitkin reuna-alueille. Tässä tapauksessa mesangiaalisolujen lisääntymistä ei tapahdu, ja glomerulaarinen tyvikalvo pysyy ehjänä. Amyloidin asteittainen kertyminen johtaa kapillaariseinän epätasaiseen tunkeutumiseen, ensin glomerulaarisen tyvikalvon endoteelipintaa pitkin ja myöhemmissä vaiheissa subepiteliaalitilaan, peittäen vähitellen koko kapillaarikimpun. Amyloidin kertyessä glomeruluksiin havaitaan muutoksia tyvikalvossa, joka esiintyy harvana tai puuttuu kokonaan suurten amyloidiesiintymien alueilla. Pitkälle edenneissä tapauksissa glomeruluksen normaali rakenne häiriintyy amyloidimassojen ja glomerulien tyvikalvon välisen rajan katoamisen vuoksi. Viimeisessä vaiheessa glomerulien täydellinen korvautuminen amyloidilla on mahdollista.

Havaittiin, että kun podosyytit joutuvat kosketuksiin subepiteliaalisten amyloidikerrostumien kanssa, podosyyttien haarakkeet leviävät ja joillakin alueilla ne irtoavat tyvikalvosta sen paljastuessa. Nämä muutokset korreloivat proteinurian vaikeusasteen kanssa. Podosyyteillä on myös keskeinen rooli glomerulaarisessa korjautumisprosessissa munuaisamyloidoosissa. Useita vuosia kestävän korjausvaiheen aikana podosyytit toipuvat vähitellen ja alkavat syntetisoida tyvikalvon ainetta, joka muodostaa uuden kalvokerroksen, mihin liittyy proteinurian väheneminen ja munuaisten toiminnan paraneminen.

Amyloidia kertyy myös muihin munuaisrakenteisiin: tubulusten tyvikalvoon (pääasiassa distaaliseen osaan ja Henlen silmukkaan), interstitiumiin ja verisuonten seinämiin.

Munuaisten amyloidoosin oireet ilmenevät yleensä eristyneenä proteinuriana ja niille on ominaista tasaisesti etenevä kulku useimmilla (80%) AA-tyypin potilailla, joilla on peräkkäiset vaiheet: proteinuria, nefroottinen, krooninen munuaisten vajaatoiminta. AL-tyypin amyloidoosissa amyloidoosinefropatian vaiheistus on vähemmän selkeä.

Munuaisten amyloidoosin erityispiirteisiin kuuluvat hematurian ja leukosyturian harvinaisuus ("niukka" virtsasedimentti) sekä valtimoverenpainetauti, jota kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa havaitaan vain 20 %:lla AA-tyypin amyloidoosipotilaista ja vielä harvemmin AL-tyypin amyloidoosissa. Nefroottinen oireyhtymä ja suuret munuaiset säilyvät jopa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymisen ja etenemisen aikana.

Proteinurian määrä ei korreloi munuaisten amyloidikertymien vakavuuden kanssa (pääasiassa verisuonivaurioissa proteinuria voi olla vähäistä) ja riippuu podosyyttien tuhoutumisasteesta. Suurin proteiinihävikki havaitaan tyvikalvon alueilla, jotka ovat kyllästyneet amyloidiin ja joilla ei ole epiteelikalvoa.

Munuaisten toiminta amyloidoosissa korreloi tubulointerstitiaalisen vaurion vakavuuden kanssa, joka johtaa interstitiaaliseen fibroosiin. Nämä tiedot viittaavat siihen, että amyloidisen nefropatian ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemismekanismeilla on yhteisiä vaikutuksia tubulointerstitiaalisen fibroosin kehittymisen kautta. Valtimoiden hypertensio, joka pahentaa iskemian aiheuttamaa glomerulaarista vauriota, voi myös edistää munuaisten vajaatoiminnan etenemistä amyloidoosipotilailla.

Useimmilla potilailla munuaisamyloidoosi diagnosoidaan vasta nefroottisen oireyhtymän vaiheessa, 33 %:lla vielä myöhemmin, kroonisen munuaisten vajaatoiminnan vaiheessa. Harvinaisissa tapauksissa amyloidinen nefropatia voi ilmetä akuuttina nefroottisena oireyhtymänä ja makrohematuriana, mikä vaikeuttaa diagnoosia entisestään. Myös Fanconin oireyhtymää ja munuaislaskimotromboosia on kuvattu.

Sydänvaurioita havaitaan valtaosalla AL-tyyppistä amyloidoosia sairastavista potilaista ja joillakin ATTR-tyyppistä amyloidoosia sairastavista potilaista; sydänvauriot eivät ole tyypillisiä AA-tyyppiselle amyloidoosille. Sydänlihaksen korvautuessa amyloidimassoilla kehittyy restriktiivinen myokardiopatia.

Kliinisesti havaitaan kardiomegaliaa, vaimeita sydänääniä, sydämen vajaatoiminta kehittyy varhain (22 %:lla potilaista jo taudin alussa), joka etenee nopeasti ja lähes 50 %:lla potilaista rytmihäiriöiden ohella on kuolinsyy. Sydämen vajaatoiminnan piirre primaarisessa AL-amyloidoosissa on sen hoitoresistenssi.

AL-tyypin amyloidoosissa esiintyvät rytmi- ja johtumishäiriöt ovat vaihtelevia: eteisvärinä, supraventrikulaarinen takykardia, ennenaikainen kammioperäinen eksitaatiooireyhtymä, erilaiset salpaukset ja sairas sinus -oireyhtymä. Amyloidin kertymisen vuoksi sepelvaltimoihin voi kehittyä sydäninfarkti, joka havaitaan ruumiinavauksessa 6 %:lla potilaista. Amyloidikertymät läppärakenteissa simuloivat läppävian kuvaa.

Sydänamyloidoosin pääasiallinen oire EKG:ssä on QRS-kompleksin hampaiden jännitteen lasku. EKG:ssä on kuvattu infarktin kaltainen tyyppi.

Sopivimpana menetelmänä amyloidisen kardiomyopatian diagnosoimiseksi pidetään sydämen kaikukuvausta, jolla voidaan diagnosoida kammioseinämien symmetrinen paksuuntuminen, eteisten laajeneminen, läppävöiden paksuuntuminen veren vuotamisen yhteydessä, nestekertymä sydänpussissa sekä sydänlihaksen diastolisen toimintahäiriön merkit. Sydänamyloidoosin diagnosoimiseksi on myös mahdollista suorittaa sydänlihaksen gammakuvaus pyrofosfaatilla leimatulla teknetium-isotoopilla, mutta sillä ei ole etuja sydämen kaikukuvaukseen verrattuna.

Vakava ennusteellisesti merkittävä oire AL-tyypin amyloidoosissa on ortostaattinen valtimohypotensio, jota havaitaan 11 %:lla potilaista jo diagnoosin tekohetkellä. Yleensä tämä oire liittyy autonomisen hermoston vaurioihin ja vaikeissa tapauksissa siihen liittyy pyörtymisiä. Valtimohypotensiota esiintyy myös AA-tyypin amyloidoosia sairastavilla potilailla, mutta tässä tapauksessa se liittyy useammin lisämunuaisten vajaatoimintaan, joka johtuu amyloidin kertymisestä lisämunuaisiin.

Hengityselinten vaurioitumista esiintyy noin 50 %:lla primaarista amyloidoosia sairastavista ja 10–14 %:lla sekundaarista amyloidoosia sairastavista. Useimmissa tapauksissa se on oireeton tai sillä on vain vähän kliinisiä oireita. AL-amyloidoosissa yksi taudin varhaisista merkeistä voi olla käheys tai äänen sointivärin muutos, joka johtuu amyloidin kertymisestä äänihuuliin, mikä edeltää sen esiintymistä distaalisissa hengitysteissä. Keuhkoissa amyloidi kertyy pääasiassa alveolaariseptumiin (mikä johtaa hengenahdistukseen ja yskään) ja verisuonten seinämiin. Myös atelektaasia ja keuhkoinfiltraatteja on kuvattu. Radiologinen kuva on epäspesifinen; kuolema etenevästä hengitysvajauksesta on harvinaista.

Ruoansulatuskanavan vaurioita havaitaan 70 %:ssa amyloidoositapauksista. 25 %:lla primaarista AL-amyloidoosia sairastavista potilaista havaitaan ruokatorven amyloidivaurioita, jotka ilmenevät pääasiassa nielemisvaikeutena, joka voi olla yksi taudin varhaisista oireista.

Mahan ja suoliston vaurioita ovat niiden seinämien haavaumat ja puhkeaminen, joihin voi liittyä verenvuotoa, sekä mahalaukun prepylorinen tukos tai mekaaninen suolitukos amyloidimassojen kertymisen vuoksi. Potilailla, joilla on pääasiassa paksusuolen vaurio, voi ilmetä haavaista paksusuolentulehdusta muistuttavia kliinisiä oireita.

AL-amyloidoosin yleinen ruoansulatuskanavan ilmentymä, jota havaitaan lähes 25 %:lla potilaista, on vaikea motorinen ripuli, johon liittyy toissijainen imeytymishäiriö. Vaikean ripulin syynä tässä tapauksessa, yhdessä suoliston seinämän, mukaan lukien suoliston suolen suolen suolensisäisten niskakarvojen, tunkeutumisen kanssa amyloidoosiin AL-tyypin amyloidoosia sairastavilla potilailla, on autonomisen hermoston (vegetatiivisen) toimintahäiriö, ja todellinen imeytymishäiriöoireyhtymä kehittyy noin 4–5 %:lla potilaista. AA-tyypin amyloidoosissa vaikea ripuli on myös mahdollinen; joskus se voi olla amyloidoosin ainoa kliininen ilmentymä.

AA- ja AL-tyyppisissä amyloidoosissa maksavaurioita havaitaan lähes 100 %:ssa tapauksista, ja yleensä havaitaan maksan suureneminen sekä gamma-glutamyylitranspeptidaasin ja alkalisen fosfataasin 3–4-kertainen nousu. Vakavaa maksavauriota, johon liittyy voimakasta hepatomegaliaa ja laajoja vaikean kolestaasin merkkejä, havaitaan paljon harvemmin (15–25 %:lla potilaista); se on tyypillisempää AL-amyloidoosille. Samaan aikaan, huolimatta voimakkaasta hepatomegaliasta, maksan toiminta säilyy yleensä ehjänä. Harvinainen maksa-amyloidoosin merkki on intrahepaattinen portaalihypertensio, johon liittyy voimakasta keltaisuutta, kolestaasia, maksan vajaatoimintaa ja joka viittaa pitkälle edenneeseen vaurioon, johon liittyy ruokatorven verenvuodon ja maksakooman riski. Joissakin familiaalisen ALys-amyloidoosin varianteissa on kuvattu vakavaa spontaania intrahepaattista verenvuotoa.

Amyloidoosien aiheuttama pernan suureneminen esiintyy useimmilla potilailla, ja siihen liittyy yleensä maksan suureneminen. Splenomegaliaan voi liittyä toiminnallinen hyposplenismi, joka johtaa trombosytoosiin. Harvinainen pernan amyloidoosin ilmentymä on sen spontaani repeämä.

Hermoston vaurioita, joita edustavat perifeerisen neuropatian ja autonomisen hermoston toimintahäiriön oireet, havaitaan 17 %:lla AL-tyyppistä amyloidoosia sairastavista potilaista ja potilailla, joilla on erityyppisiä familiaalista amyloidoosineuropatioita (ATTR, AApoAl jne.). Neuropatian kliininen kuva kaikissa amyloidoosityypeissä on lähes sama, koska sen aiheuttavat samankaltaiset prosessit, pääasiassa hermojen myeliinitupen rappeutuminen, sekä hermorunkojen puristuminen amyloidikerrostumien ja iskemian seurauksena verisuonten seinämiin kertyneiden amyloidikerrostumien seurauksena.

Useimmissa tapauksissa symmetrinen distaalinen neuropatia kehittyy tasaisesti etenevästi. Hermoston vaurion alkaessa havaitaan pääasiassa aistihäiriöitä, ensisijaisesti kipu- ja lämpötilaherkkyyttä, myöhemmin tärinä- ja asentoherkkyyttä, ja sitten motorisia häiriöitä. Neuropatian varhaisia oireita ovat parestesia tai kivulias dysestesia (tunnottomuus). Alaraajat ovat osallisina patologisessa prosessissa useammin kuin yläraajat.

Autonomiset toimintahäiriöt ilmenevät usein ortostaattisena valtimohypotensiona (ks. edellä), joskus pyörtymisenä, ripulina, virtsarakon toimintahäiriöinä ja impotenssina.

20 %:lla AL-tyyppistä amyloidoosia sairastavista potilaista, useimmilla dialyysipotilailla ja joillakin ATTR-potilailla havaitaan rannekanavaoireyhtymä, joka johtuu ranteen nivelsiteisiin kertyneen amyloidin puristuksesta keskihermoon. Kliinisesti tämä oireyhtymä ilmenee voimakkaana kipuna ja parestesiana käden I-III sormissa, joihin liittyy asteittaista sormenpään lihasten surkastumista. Rannekanavaoireyhtymän piirteisiin dialyysipotilailla on sen pääasiallinen kehittyminen kädessä, johon fisteli muodostuu, sekä lisääntynyt kipu hemodialyysitoimenpiteen aikana, mahdollisesti fistelin aiheuttaman varastusilmiön seurauksena, joka johtaa keskihermon iskemiaan.

Ihovaurioita havaitaan lähes 40 %:lla primaarista amyloidoosia sairastavista potilaista ja harvemmin AA-tyyppiä sairastavista potilaista. Tyypillisiä ilmenemismuotoja on useita, joista yleisimpiä ovat paraorbitaaliset verenvuodot (AL-amyloidoosin patognomoninen merkki), jotka esiintyvät pienimmästäkin jännityksestä. Myös papuleja, plakkeja, kyhmyjä ja vesikulaarisia ihottumia on kuvattu. Usein havaitaan ihon kovettumista, joka muistuttaa sklerodermaa. Harvinainen ihovaurioiden variantti AL-amyloidoosissa ovat pigmentaatiohäiriöt (voimakkaasta lisääntymisestä täydelliseen albinismiin), hiustenlähtö ja trofiset häiriöt.

Tuki- ja liikuntaelimistön vauriot ovat tyypillisiä dialyysipotilailla, ja niitä esiintyy harvoin (5–10 %:ssa tapauksista) AL-tyyppisillä potilailla (lukuun ottamatta myelooman luumuutoksia). Tässä tapauksessa amyloidin kudoskertymän luonne on samanlainen: amyloidia kertyy luihin, nivelrustoon, nivelkalvoon, nivelsiteisiin ja lihaksiin.

Dialyysipotilailla hoidettavan amyloidoosin yleisin oireyhtymä on olkaluun ja olkaluun nivelrikko, rannekanavaoireyhtymä ja käden koukistajien jännetuppien vaurio, joka johtaa sormien koukistuskontraktuurien kehittymiseen. Lisäksi tyypillistä on amyloidikertymien aiheuttama kystisten luuvaurioiden kehittyminen. Tyypillisiä ovat amyloidikystit ranneluissa ja putkiluiden päissä. Ajan myötä nämä kertymät kasvavat ja aiheuttavat patologisia murtumia.

Yleinen dialyysihoidon amyloidoosin oire on myös tuhoisa spondyloartropatia, joka johtuu nikamien välilevyjen, pääasiassa kaularangan, amyloidivaurioista.

Amyloidikertymiä lihaksissa havaitaan useammin primaarisessa amyloidoosissa. Ne ilmenevät lihasten pseudohypertrofiana tai surkastumisena, jotka haittaavat liikkumista, ja lihaskipuna.

Makroglossia on AL-tyyppisen amyloidoosin patognomoninen oire, jota havaitaan noin 20 %:lla potilaista. Se yhdistetään usein muiden juovaisten lihasryhmien pseudohypertrofiaan ja johtuu lihaksiin kertyneestä voimakkaasta amyloidikertymästä. Vaikeissa tapauksissa makroglossia vaikeuttaa paitsi syömistä ja puhumista, myös johtaa hengitysteiden tukkeutumiseen. Sitä ei esiinny AA-amyloidoosissa.

Muiden amyloidoosiin liittyvien elinvaurioiden joukossa tunnetaan kilpirauhasen vaurio, johon liittyy kliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittyminen (AL-tyyppinen amyloidoosi), lisämunuaiset, joihin liittyy niiden vajaatoiminnan oireita (useammin AA-tyyppisessä amyloidoosissa), sekä avoeritysrauhaset, jotka johtavat kuivan oireyhtymän ja lymfadenopatian kehittymiseen. Harvoin (kuvattu AL- ja ATTR-tyyppisissä amyloidoosissa) esiintyy silmävaurioita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]