Fosfolipidivastainen oireyhtymä - Hoito

Maailman kirjallisuudessa kuvataan seuraavat antifosfolipidisyndrooman lääkehoidon pääsuunnat:

• glukokortikoidit yhdessä antikoagulanttien ja verihiutaleiden vastaisten aineiden kanssa;
• glukokortikoidien antaminen yhdessä asetyylisalisyylihapon kanssa;
• hemostaasijärjestelmän korjaus antikoagulanttien ja verihiutaleiden vastaisten aineiden avulla;
• monoterapia asetyylisalisyylihapolla;
• natriumhepariinin monoterapia;
• suuria annoksia suonensisäisiä immunoglobuliineja.

Joidenkin tutkijoiden mukaan prednisolonin käyttö yhdessä asetyylisalisyylihapon kanssa parantaa raskauden tuloksia antifosfolipidioireyhtymää sairastavilla potilailla. Toiset kirjoittajat viittaavat suureen määrään glukokortikoidihoidon komplikaatioita - steroidihaavoja, raskausdiabetes mellitusta, osteoporoosia jne. On huomattava, että edellä mainittuja sivuvaikutuksia havaitaan käytettäessä suuria prednisoloniannoksia - jopa 60 mg/vrk.

F. Cowchockin (1992) tekemässä tutkimuksessa osoitettiin matala-annoksisen asetyylisalisyylihappohoidon tehokkuus yhdessä natriumhepariinin kanssa ja toisessa ryhmässä prednisolonin (40 mg/vrk) kanssa. Elinkelpoisten syntyneiden vauvojen prosenttiosuus oli suunnilleen sama - noin 75 %, mutta prednisolonia saaneessa ryhmässä havaittiin enemmän komplikaatioita.

On todettu, että antikoagulanttien ja verihiutaleiden vastaisten aineiden yhdistelmähoito (natriumhepariini annoksella 10 000 IU/vrk + asetyylisalisyylihappo annoksella 75 mg/vrk) on tehokkaampaa kuin asetyylisalisyylihappomonoterapia - 71 % ja 42 % elinkelpoisista syntymistä.

Ilman hoitoa elinkelpoisten lasten syntymä havaitaan vain 6 prosentissa tapauksista.

Viime vuosina ulkomaiset kirjoittajat ovat yrittäneet jakaa antifosfolipidisyndroomaa sairastavat potilaat ryhmiin anamnestisten tietojen perusteella ja määrätä myöhemmin hoito-ohjelmia.

Näin ollen naisilla, joilla on klassinen antifosfolipidisyndrooma ja aiemmin ollut tromboosi, on tarpeen määrätä hepariinihoito raskauden alkuvaiheista (munasolun visualisoitumishetkestä lähtien) hyytymiskokeiden valvonnassa sekä asetyylisalisyylihappoa (81–100 mg/vrk), kalsiumia ja kolekalsiferolia sisältävää yhdistelmälääkettä.

Jos potilaalla on ollut pre-eklampsia, käytetään antikoagulantti- ja verihiutaleiden vastaisen hoidon lisäksi suonensisäisiä immunoglobuliineja annoksella 400 mg/kg viiden päivän ajan kuukaudessa (tätä menetelmää ei käytetä maassamme).

Jos sikiö on menehtynyt ilman verisuonitromboosia, käytetään antikoagulantti- ja verihiutaleiden vastaista hoitoa pieninä ylläpitoannoksina (asetyylisalisyylihappoa enintään 100 mg/vrk, natriumhepariinia annoksella 10 000 IU/vrk, pienimolekyylipainoisia hepariineja profylaktisina annoksina).

ACL:n verenkierto jopa korkeilla tittereillä ilman tromboosin tai keskenmenon historiaa ei vaadi lääkehoitoa; ainoastaan seuranta on aiheellista.

Fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavien potilaiden hoitosuunnitelma on kehitetty ja sitä sovelletaan parhaillaan.

• Matala-annoksinen glukokortikoidihoito - 5–15 mg/vrk prednisolonin mukaan.
• Hemostaattisten häiriöiden korjaus verihiutaleiden vastaisilla aineilla ja antikoagulanteilla.
• Istukan vajaatoiminnan ehkäisy.
• Virusinfektion uudelleenaktivoitumisen ehkäisy herpes simplex -viruksen tyypin II ja sytomegaloviruksen kantajilla.
• Istukan vajaatoiminnan hoito.
• Terapeuttinen plasmafereesi käyttöaiheiden mukaan.

Tällä hetkellä glukokortikoidien suurten annosten (40–60 mg/vrk) käyttöä pidetään perusteettomana suuren sivuvaikutusriskin vuoksi. Käytämme glukokortikoidihoitoa pieninä ja keskisuurina annoksina (5–15 mg prednisolonin mukaan) koko raskauden ajan ja 10–15 päivää synnytyksen jälkeisenä aikana, minkä jälkeen hoito lopetetaan asteittain.

Erityistä huomiota tulisi kiinnittää hemostaattisten verisuoni-verihiutaleiden ja mikrokiertohäiriöiden korjaamiseen. Verihiutaleiden liikatoiminnan yhteydessä patogeneettisesti perusteltuinta on dipyridamolin käyttö (75-150 mg päivässä). Lääke parantaa kohtu- ja istukan verenkiertoa sekä sikiö- ja istukkaverenkiertoa ja lievittää istukan morfofunktionaalisia häiriöitä. Lisäksi dipyridamoli on yksi harvoista verihiutaleiden vastaisista aineista, joita sallitaan käyttää raskauden alkuvaiheessa. Hemostaattisia parametreja seurataan kahden viikon välein hoidon valinnan aikana - käyttöaiheiden mukaan.

Vaihtoehtoisesti asetyylisalisyylihapon (81–100 mg/vrk) käyttö on hyväksyttävää.

Tapauksissa, joissa patologinen verihiutaleiden aktiivisuus yhdistetään plasman linkin hyperkoagulaatioon ja verisuonensisäisen veren hyytymisen merkkiaineiden esiintymiseen, pienten natriumhepariiniannosten (5000 U 2-3 kertaa päivässä ihon alle) varhainen käyttö on patogeneettisesti perusteltua. Hepariinihoidon kesto määrää hemostaasin häiriöiden vakavuuden. Pienten asetyylisalisyylihappoannosten (81-100 mg/vrk) antaminen auttaa tehostamaan hepariinin vaikutusta ja ehkäisee hyperkoagulaation kehittymistä. Pienimolekyylisten hepariinien käyttö on edelleen yksi antifosfolipidisyndrooman patogeneettisen hoidon tärkeimmistä menetelmistä.

Käytettäessä pienimolekyylipainoisia hepariineja, niin harvemmin kehittyy niin valtava komplikaatio kuin hepariinin aiheuttama trombosytopenia, joka liittyy immuunivasteeseen verihiutaleiden hepariini-antihepariinitekijäkompleksin muodostumiselle.

Pienimolekyylipainoiset hepariinit aiheuttavat osteoporoosia harvemmin jopa pitkäaikaisessa käytössä, minkä vuoksi niiden käyttö raskauden aikana on turvallisempaa ja perustellumpaa.

Osteoporoosin ehkäisemiseksi määrätään kalsiumvalmisteita - 1500 mg/vrk kalsiumkarbonaattia yhdessä kolekalsiferolin kanssa.

Pienimolekyyliset hepariinit aiheuttavat verenvuotokomplikaatioita harvemmin kuin natriumhepariini, ja nämä komplikaatiot ovat vähemmän vaarallisia. Natriumhepariini-injektioiden yhteydessä yleiset infiltraatiot ja kipu, hematoomat, ovat huomattavasti lievempiä pienimolekyylisiä hepariineja käytettäessä, joten potilaat sietävät niitä paremmin, mikä mahdollistaa lääkkeiden pitkäaikaisen käytön.

Toisin kuin perinteinen natriumhepariini, pienimolekyylipainoiset hepariinit eivät yleensä stimuloi tai lisää verihiutaleiden aggregaatiota, vaan päinvastoin heikentävät sitä, mikä tekee niiden käytöstä edullisempaa tromboosin ehkäisyssä.

Pienimolekyylipainoiset hepariinit ovat säilyttäneet natriumhepariinin positiiviset ominaisuudet. On erittäin tärkeää, että ne eivät läpäise istukan estettä ja niitä voidaan käyttää raskauden ehkäisyyn ja hoitoon ilman sikiölle ja vastasyntyneelle aiheutuvia kielteisiä seurauksia.

Synnytyskäytännössä tärkeimmät käytettävät lääkkeet ovat enoksapariininatrium, daltepariininatrium ja nadropariinikalsium. Lääketieteellisiin tarkoituksiin on perusteltua käyttää lääkkeitä 2 kertaa päivässä, koska niiden puoliintumisaika on jopa 4 tuntia, mutta lääkkeiden vaikutus kestää jopa 24 tuntia. Pienimolekyylisten hepariinien käyttö pieninä annoksina ei vaadi yhtä tiukkaa hemostaasin hallintaa kuin natriumhepariinia käytettäessä. Lääkeannokset:

• enoksapariininatrium - profylaktinen annos 20-40 mg kerran vuorokaudessa, terapeuttinen annos - 1 mg/kg ruumiinpainoa (päivittäisen annoksen jakaminen 1 tai 2 ihonalaiseen injektioon);
• daltepariininatrium - 2500–5000 IU 1–2 kertaa päivässä tai 50 IU/kg ruumiinpainoa;
• nadropariinikalsium - 0,3–0,6 ml (2850–5700 IU) 1–2 kertaa päivässä, terapeuttinen annos on 0,01 ml (95 IU) / kg 2 kertaa päivässä. Yhdistelmähoito glukokortikoidien, immunoglobuliinien, antikoagulanttien ja verihiutaleiden vastaisten aineiden kanssa ei kuitenkaan aina johda haluttuun tulokseen lääke-intoleranssin mahdollisen kehittymisen, käytettyjen annosten riittämättömän tehon sekä sivuvaikutusten esiintymisen vuoksi. Lisäksi on olemassa lääkehoidolle resistenttien potilaiden ryhmä.

Plasmafereesillä on useita erityisiä vaikutuksia. Se edistää vieroitushoitoa, veren reologisten ominaisuuksien korjaamista, immunokorjausta ja lisääntynyttä herkkyyttä endogeenisille ja lääkeaineille. Tämä luo edellytykset sen käytölle antifosfolipidisyndroomaa sairastavilla potilailla.

Plasmafereesin käyttö raskauden ulkopuolella mahdollistaa autoimmuuniprosessin aktiivisuuden vähentämisen, hemostaattisten häiriöiden normalisoinnin ennen raskausaikaa, koska raskaudesta tulee kriittinen hetki antifosfolipidisyndrooman kululle johtuen hyperkoagulaation kehittymisestä näillä potilailla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikaatiot plasmafereesille raskauden aikana

• autoimmuuniprosessin korkea aktiivisuus;
• hyperkoagulaatio kroonisen disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaatio-oireyhtymän ilmentymänä, joka ei vastaa raskausikää eikä sitä voida korjata lääkkeillä;
• allergiset reaktiot antikoagulanttien ja verihiutaleiden vastaisten aineiden antamiseen;
• bakteeri-virusinfektion (korioamnioniitin) aktivoituminen raskauden aikana vasteena käytetyille glukokortikoideille;
• kroonisen gastriitin ja/tai mahahaavan, pohjukaissuolihaavan paheneminen, joka vaatii glukokortikoidiannosten pienentämistä tai immunosuppressiivisen hoidon lopettamista.

Plasmafereesitekniikkaan kuuluu 30 % verenkierrossa olevan plasman tilavuudesta eli 600–900 ml:n tyhjennys yhdellä hoitokerralla. Plasman korvaaminen suoritetaan kolloidi- ja kristalloidiliuoksilla. Poistetun plasman ja plasmaa korvaavien liuosten tilavuuden suhde on 1:1 raskauden ulkopuolella ja 1:1,2 raskauden aikana käyttäen 100 ml:aa 10-prosenttista albumiiniliuosta. Plasmafereesistä on tullut tehokas menetelmä fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavien potilaiden hoidossa, ja sitä voidaan käyttää yhdessä muiden lääkkeiden kanssa.

Joissakin tapauksissa, erityisesti viruksen kantajilla, glukokortikoidien pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa suonikalvontulehdusta, joka vaikuttaa haitallisesti raskauden kulkuun ja johtaa sikiön infektioon. Kroonisen infektion aktivoitumisen estämiseksi käytetään normaalia ihmisen immunoglobuliinia tiputuksena laskimoon annoksella 25 ml joka toinen päivä kolme kertaa raskauskolmanneksen aikana tai 10-prosenttista immunoglobuliiniliuosta (γ-globuliini) annoksella 5 g 1–2 päivän välein, kaksi annosta kuuria kohden.

Fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavien potilaiden tutkimus ja lääkevalmistelu tulee suorittaa ennen raskautta. Tutkimus alkaa anamneesin keräämisellä, jossa kiinnitetään huomiota raskauden eri vaiheissa tapahtuneisiin keskenmenoihin, gestoosin kehittymiseen, sikiön hypotrofiaan, istukan vajaatoimintaan ja eri lokalisoituneisiin tromboosiin. Seuraava vaihe on lupusantikoagulantin, lymfaturvotuksen (LAC) ja hemostaasin hallinnan määrittäminen. Jos lupusantikoagulanttitesti on positiivinen ja LA:ta esiintyy, tutkimus tulee toistaa 6–8 viikon välein. Tänä aikana tulee suorittaa sukupuolitautien tutkimus ja hoito sekä kattava tutkimus, johon kuuluu hormonaalinen profiili, hysterosalpingografia, ultraääni ja geneettinen neuvonta. Jos lupusantikoagulanttitesti on toistuvasti positiivinen ja hemostasiogrammin parametrit muuttuvat, hoito tulee aloittaa raskauden ulkopuolella. Hoito valitaan yksilöllisesti autoimmuuniprosessin aktiivisuuden mukaan, ja se sisältää verihiutaleiden vastaisia aineita, antikoagulantteja, glukokortikoideja ja tarvittaessa terapeuttista plasmafereesiä raskauden ulkopuolella.

Indikaatiot muiden asiantuntijoiden konsultoinnille

Synnytyslääkärit ja gynekologit hoitavat potilaita, joilla on ollut tromboosi, yhdessä verisuonikirurgien kanssa. Synnytyksen jälkeisen laskimotukoksen sattuessa ratkaistaan suorien antikoagulanttien (natriumhepariini) korvaaminen epäsuorilla antikoagulanteilla (K-vitamiiniantagonisti - varfariini) ja antitromboottisen hoidon kesto yhdessä verisuonikirurgin kanssa. Aivoverisuonten tromboosin, maksan vajaatoiminnan (maksalaskimotromboosi - Budd-Chiari-oireyhtymä), suoliliepeen verisuonten tromboosin (suolikukroosi, peritoniitti), nefroottisen oireyhtymän, munuaisten vajaatoiminnan ja verkkokalvon valtimoiden tromboosin sattuessa tarvitaan neurologin, maksalääkärin, nefrologin, kirurgin, reumatologin, silmälääkärin jne. konsultaatioita.

Antifosfolipidisyndrooman kirurginen hoito

Kirurgisen hoidon tarve syntyy raskaudenaikaisen ja synnytyksen jälkeisen tromboosin yhteydessä. Kysymys kirurgisen hoidon tarpeesta, mukaan lukien onttosuodattimen asentaminen keuhkoembolian estämiseksi, päätetään yhdessä verisuonikirurgien kanssa.

Raskauden hallinta

• Raskauden alkuvaiheista lähtien autoimmuuniprosessin aktiivisuutta seurataan, mukaan lukien lupusantikoagulantin, fosfolipidivasta-aineiden, kardiolipiinivasta-aineiden määritys ja hemostaasin hallinta antikoagulantti-, verihiutaleiden vasta-aineiden ja glukokortikoidilääkkeiden yksilöllisen annosten valinnan avulla.
• Antikoagulanttihoitoa suoritettaessa tarvitaan viikoittainen kliininen verikoe verihiutaleiden määrällä ensimmäisten 3 viikon aikana trombosytopenian oikea-aikaiseksi diagnosoimiseksi ja sen jälkeen vähintään kerran kahdessa viikossa.
• Sikiön kasvun ja kehityksen seuraamiseksi tehdään ultraäänifetometria; 16. raskausviikosta alkaen fetometriaa tehdään 3–4 viikon välein sikiön kasvunopeuden ja lapsiveden määrän seuraamiseksi.
• Raskauden toisella kolmanneksella tutkitaan ja hoidetaan sukupuoliteitse tarttuvia infektioita ja seurataan kohdunkaulan tilaa.
• Toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana tutkitaan maksan ja munuaisten toimintaa: arvioidaan proteinurian esiintymistä, kreatiniinipitoisuuksia, ureaa, entsyymejä - alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi.
• Ultraääni-Doppler-kuvausta käytetään istukan vajaatoiminnan ilmenemismuotojen oikea-aikaiseen diagnosointiin ja hoitoon sekä hoidon tehokkuuden arviointiin.
• Raskausviikolla 33–34 tehtävää KT-kuvausta käytetään sikiön tilan arviointiin ja synnytyksen ajankohdan ja tavan valintaan.
• Synnytyksen aikana on välttämätöntä tarkkailla sydäntä kroonisen kohdunsisäisen sikiön hypoksian vuoksi, jolla on vaihteleva vaikeusaste, ja akuutin kohdunsisäisen sikiön hypoksian kehittymismahdollisuuden vuoksi sen taustalla, sekä normaalisti sijaitsevan istukan irtoamisen lisääntyneen riskin vuoksi.
• Synnyttävien äitien tilaa seurataan, koska tromboembolisten komplikaatioiden riski kasvaa synnytyksen jälkeisenä aikana. Glukokortikoidihoitoa jatketaan 2 viikkoa synnytyksen jälkeen asteittain.
• Hemostaasijärjestelmää seurataan välittömästi ennen synnytystä, synnytyksen aikana ja 3.–5. päivänä synnytyksen jälkeen. Vaikeassa hyperkoagulaatiossa on tarpeen määrätä natriumhepariinia 10–15 tuhatta yksikköä/vrk ihon alle 10 päivän ajan ja asetyylisalisyylihappoa enintään 100 mg/vrk yhden kuukauden ajan. Verihiutaleiden vastaisia lääkkeitä ja antikoagulantteja saavilla potilailla imetys vähenee. Jos hemostaasijärjestelmässä havaitaan lyhytaikaisia muutoksia, jotka reagoivat lääkehoitoon, imetystä voidaan lykätä hoidon ajaksi imetystä jatkaen.

Potilasohjaus

Jos potilaalla diagnosoidaan antifosfolipidioireyhtymä, hänelle tulee kertoa raskaudenaikaisen hoidon tarpeesta ja sikiön seurannasta. Jos ilmenee jalkojen laskimotukoksen merkkejä – punoitusta, turvotusta, kipua laskimoiden varrella – on välittömästi otettava yhteys lääkäriin.

Potilaan jatkohoito

Verisuonitrombooseihin liittyvää antifosfolipidisyndroomaa sairastavat potilaat tarvitsevat verisuonikirurgin ja reumatologin hemostaasin seurantaa ja seurantaa myös raskauden päättymisen jälkeen. Antikoagulanttien ja verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden (mukaan lukien asetyylisalisyylihappo ja varfariini) hoidon tarkoituksenmukaisuus ja kesto ratkaistaan yksilöllisesti.