Ateroskleroosi - Syyt ja riskitekijät

Ateroskleroosin tunnusmerkki on ateroskleroottinen plakki, joka sisältää lipidejä (solunsisäistä ja solunulkoista kolesterolia ja fosfolipidejä), tulehdussoluja (kuten makrofageja, T-soluja), sileitä lihassoluja, sidekudosta (kuten kollageenia, glykosaminoglykaaneja, elastisia kuituja), trombeja ja kalsiumkertymiä. Kaikkia ateroskleroosin vaiheita plakin muodostumisesta ja kasvusta komplikaatioihin asti pidetään tulehduksellisena reaktiona vammaan. Endoteelin vaurioiden uskotaan olevan ensisijainen rooli.

Ateroskleroosi vaikuttaa ensisijaisesti tiettyihin valtimoiden alueisiin. Ei-laminaarinen eli turbulentti verenvirtaus (esim. valtimopuun haarautumiskohdissa) johtaa endoteelin toimintahäiriöön ja estää endoteelin typpioksidin tuotantoa, joka on voimakas vasodilataattori ja tulehdusta estävä tekijä. Tällainen verenvirtaus stimuloi myös endoteelisoluja tuottamaan adheesiomolekyylejä, jotka houkuttelevat ja sitovat tulehdussoluja. Ateroskleroosin riskitekijät (esim. dyslipidemia, diabetes mellitus, tupakointi, verenpainetauti), oksidatiiviset stressitekijät (esim. superoksidiradikaalit), angiotensiini II ja systeeminen infektio estävät myös typpioksidin vapautumista ja stimuloivat adheesiomolekyylien, tulehdusta edistävien sytokiinien, hemotaktisten proteiinien ja vasokonstriktorien tuotantoa; tarkat mekanismit ovat tuntemattomia. Tämän seurauksena monosyytit ja T-solut kiinnittyvät endoteeliin, siirtyvät subendoteelitilaan ja käynnistävät ja ylläpitävät paikallista verisuonten tulehdusvastetta. Subendoteelitilan monosyytit muuttuvat makrofageiksi. Myös veren lipidit, erityisesti matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL) ja erittäin matalatiheyksiset lipoproteiinit (VLDL), sitoutuvat endoteelisoluihin ja hapettuvat subendoteelitilassa. Hapettuneet lipidit ja transformoituneet makrofagit muuttuvat lipiditäytteisiksi vaahtosoluiksi, mikä on tyypillinen varhainen ateroskleroottinen muutos (ns. rasvajuovat). Punasolujen kalvojen hajoaminen, joka tapahtuu vasa vasorumin repeämisen ja plakkiin kohdistuvan verenvuodon seurauksena, voi olla tärkeä lipidien lisälähde plakissa.

Makrofagit erittävät tulehdusta edistäviä sytokiineja, jotka indusoivat sileiden lihassolujen migraatiota soluväliaineesta, joka puolestaan vetää puoleensa ja stimuloi makrofagien kasvua. Useat tekijät stimuloivat sileiden lihassolujen lisääntymistä ja lisäävät tiheän solunulkoisen matriisin muodostumista. Tuloksena on subendoteliaalinen sidekudosmainen plakki, jonka sidekudoskerros koostuu intiman sileistä lihassoluista, joita ympäröi sidekudos sekä solunsisäiset ja solunulkoiset lipidit. Luun muodostumista muistuttava prosessi johtaa kalkkeutumiseen plakin sisällä.

Ateroskleroottiset plakit voivat olla stabiileja tai epästabiileja. Stabiilit plakit regressoituvat, pysyvät vakaina tai kasvavat hitaasti useiden vuosikymmenten aikana, kunnes ne aiheuttavat ahtauman tai tukkeuman. Epästabiilit plakit pyrkivät erodoimaan, murtumaan tai repeämään suoraan, aiheuttaen akuutin tromboosin, tukkeuman ja infarktin paljon aikaisemmin kuin ahtauma. Useimmat kliiniset tapahtumat johtuvat epästabiileista plakeista, jotka eivät aiheuta merkittäviä muutoksia angiografiassa; siksi ateroskleroottisten plakkien stabilointi voi olla tapa vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Säikeisen päällisen elastisuus ja sen vaurioidenkestävyys riippuvat kollageenin muodostumisen ja hajoamisen välisestä tasapainosta. Plakin repeäminen tapahtuu plakin aktivoituneiden makrofagien erittämien metalloproteinaasien, katepsiinien ja kollagenaasien seurauksena. Nämä entsyymit hajottavat säikeisen päällisen, erityisesti reunoista, mikä aiheuttaa kapselin ohenemisen ja lopulta repeämisen. Plakin T-solut osallistuvat tähän erittämällä sytokiineja. Jälkimmäiset estävät kollageenin synteesiä ja kertymistä sileisiin lihassoluihin, mikä normaalisti vahvistaa plakkia.

Plakin repeämisen jälkeen sen sisältö pääsee verenkiertoon ja käynnistää trombin muodostumisprosessin; makrofagit stimuloivat myös trombin muodostumista tuottamalla kudostekijää, joka edistää trombiinin muodostumista in vivo. Tämän jälkeen tapahtumat voivat kehittyä yhden viidestä skenaariosta mukaisesti:

• trombin organisointi ja sen liittäminen plakkiin, mikä johtaa sen pinnan rakenteen muutokseen ja nopeaan kasvuun;
• trombin nopea kasvu verisuonen täydelliseen tukkeutumiseen, mikä johtaa vastaavan elimen akuuttiin iskemiaan;
• embolian kehittyminen trombin tai sen osien avulla;
• plakin täyttyminen verellä, sen koon kasvu aluksen nopean tukkeutumisen myötä;
• plakin sisällön (muiden kuin tromboottisten massojen) aiheuttama embolian kehittyminen, mikä johtaa distaalisempien verisuonten tukkeutumiseen.

Plakin stabiilius riippuu monista tekijöistä, mukaan lukien sen koostumus (lipidien, tulehdussolujen, sileiden lihassolujen, sidekudoksen ja trombin suhde), seinämän rasitus (kannen venymä), koko, ydinsijainti ja plakin sijainti suhteessa lineaariseen verenkiertoon. Plakin sisäinen verenvuoto voi olla tärkeässä roolissa stabiilin plakin muuttamisessa epästabiiliksi. Sepelvaltimoissa epästabiileilla plakeilla on korkea makrofagipitoisuus, suuri lipidiydin ja ohut kuituinen kansi; ne kaventavat suonen luumenia alle 50 % ja niillä on taipumus repeämään äkillisesti. Epästabiileilla plakeilla kaulavaltimoissa on sama koostumus, mutta ne aiheuttavat yleensä ongelmia kehittämällä vakavan ahtauman ja tukkeuman ilman repeämää. Vähäriskisillä ateroskleroottisilla plakeilla on paksumpi kansi ja ne sisältävät vähemmän lipidejä; ne usein kaventavat suonen luumenia yli 50 % ja johtavat stabiilin angina pectoriksen kehittymiseen.

Plakin anatomisten ominaisuuksien lisäksi sen repeämisen kliiniset seuraukset riippuvat veren prokoagulantti- ja antikoagulanttiaktiivisuuden tasapainosta sekä rytmihäiriöiden kehittymisen todennäköisyydestä.

Ateroskleroosin infektiohypoteesia on ehdotettu selittämään infektioiden (esim. Chlamydia pneumoniae, sytomegalovirus) ja sepelvaltimotaudin välistä serologista yhteyttä. Ehdotettuihin mekanismeihin kuuluvat kroonisen tulehduksen epäsuorat vaikutukset verenkierrossa, ristivasta-aineiden muodostuminen ja verisuonten seinämien tulehdusvaste tarttuville taudinaiheuttajille.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ateroskleroosin riskitekijät

Riskitekijöitä on monia. Tietyt tekijät esiintyvät usein samanaikaisesti, kuten metabolisessa oireyhtymässä, joka on yleistymässä. Tähän oireyhtymään kuuluvat lihavuus, aterogeeninen dyslipidemia, kohonnut verenpaine, insuliiniresistenssi, tromboosialttius ja yleiset tulehdusreaktiot. Insuliiniresistenssi ei ole metabolisen oireyhtymän synonyymi, mutta mahdollinen keskeinen lenkki sen etiologiassa.

Ateroskleroosin riskitekijät

Ei muokattavissa

• Ikä.
• Varhaisen ateroskleroosin suvussa esiintyminen*.
• Miespuolinen sukupuoli.

Todistettu muokattavaksi

• Todistettu dyslipidemia (korkea kokonaiskolesteroli, LDL, matala HDL).
• Diabetes mellitus.
• Tupakointi.
• Valtimoverenpainetauti.

Muokattavissa, tutkitaan parhaillaan.

• Chlamydia pneumoniaen aiheuttama infektio.
• Korkeat C-reaktiivisen proteiinin tasot.
• Korkea LDL-pitoisuus.
• Korkea HDL-pitoisuus (LP laittaa "alfa"-merkin).
• Hyperhomokysteinemia.
• Hyperinsulinemia.
• Hypertriglyseridemia.
• 5-lipoksigenaasigeenien polymorfismi.
• Lihavuus.
• Protromboottiset tilat (esim. hyperfibrinogenemia, korkeat plasminogeeniaktivaattorin estäjien pitoisuudet).
• Munuaisten vajaatoiminta.
• Istumatyö

Varhainen ateroskleroosi on ensimmäisen asteen sukulaisilla esiintyvä sairaus miehillä ennen 55 vuoden ikää ja naisilla ennen 65 vuoden ikää. On epäselvää, missä määrin nämä tekijät vaikuttavat sairauteen itsenäisesti muista, usein toisiinsa liittyvistä riskitekijöistä (esim. diabetes mellitus, dyslipidemia) riippumatta.

Dyslipidemia (korkea kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli tai matala HDL), verenpainetauti ja diabetes edistävät ateroskleroosin etenemistä lisäämällä endoteelin toimintahäiriöitä ja tulehdusta verisuonten endoteelissa.

Dyslipidemiassa LDL:n subendoteelinen määrä ja hapettuminen lisääntyvät. Hapettuneet lipidit stimuloivat adheesiomolekyylien ja tulehdussytokiinien synteesiä, ja niillä voi olla antigeenisiä ominaisuuksia, jotka käynnistävät T-välitteisen immuunivasteen ja valtimon seinämän tulehduksen. HDL suojaa ateroskleroosin kehittymiseltä kolesterolin käänteiskuljetuksen avulla; ne voivat myös suojata kuljettamalla antioksidanttijärjestelmän entsyymejä, jotka voivat neutraloida hapettuneita lipidejä. Hypertriglyseridemian rooli aterogeneesissä on monimutkainen, eikä ole selvää, onko sillä itsenäinen merkitys muista dyslipidemioista riippumatta.

Valtimopaine voi johtaa verisuonten tulehdukseen angiotensiini II:een liittyvän mekanismin kautta. Jälkimmäinen stimuloi endoteelisoluja, verisuonten sileitä lihassoluja ja makrofageja tuottamaan proaterogeenisiä välittäjäaineita, kuten proinflammatorisia sytokiineja, superoksidianioneja, protromboottisia tekijöitä, kasvutekijöitä ja oksidoituneita lektiinin kaltaisia LDL-reseptoreita.

Diabetes mellitus johtaa glykolyysituotteiden muodostumiseen, jotka lisäävät tulehdusta edistävien sytokiinien synteesiä endoteelisoluissa. Diabetes mellituksessa muodostuvat oksidatiivinen stressi ja happiradikaalit vahingoittavat suoraan endoteeliä ja edistävät aterogeneesiä.

Tupakansavu sisältää nikotiinia ja muita kemikaaleja, jotka ovat myrkyllisiä verisuonten endoteelille. Tupakointi, mukaan lukien passiivinen tupakointi, lisää verihiutaleiden reaktiivisuutta (mahdollisesti edistäen verihiutaleiden tromboosia) sekä plasman fibrinogeeni- ja hematokriittipitoisuuksia (lisäävät veren viskositeettia). Tupakointi lisää LDL-kolesterolia ja vähentää HDL-kolesterolia; se aiheuttaa myös vasokonstriktiota, joka on erityisen vaarallista ateroskleroosin jo ahtaumissa valtimoissa. HDL-kolesteroli nousee noin 6–8 mg/dl:aan kuukauden kuluessa tupakoinnin lopettamisesta.

Hyperhomokysteinemia lisää ateroskleroosin riskiä, vaikkakaan ei yhtä paljon kuin edellä mainitut riskitekijät. Se voi johtua folaatin puutteesta tai geneettisestä aineenvaihduntahäiriöstä. Patofysiologinen mekanismi on tuntematon, mutta siihen voi liittyä suora endoteelivaurio, monosyytti- ja T-solujen tuotannon stimulaatio, makrofagien LDL-kolesterolin otto ja sileiden lihassolujen lisääntyminen.

Lipoproteiini (a) on LDL:n muunneltu versio, jossa on kysteiinirikas alue, joka on homologinen plasminogeenin kanssa. Korkeat pitoisuudet voivat altistaa aterotromboosille, mutta mekanismi on epäselvä.

Diabetekselle tyypilliset korkeat LDL-arvot ovat erittäin aterogeenisiä. Mekanismiin voi kuulua lisääntynyt alttius hapettumiselle ja epäspesifinen endoteelivaurio.

Korkeat CRP-pitoisuudet eivät ennusta luotettavasti ateroskleroosin astetta, mutta ne voivat viitata iskemian todennäköisyyteen. Ne voivat viitata lisääntyneeseen plakin repeämisen, jatkuvan haavauman tai tromboosin riskiin tai lisääntyneeseen lymfosyyttien ja makrofagien aktiivisuuteen. CRP voi olla osallisena aterogeneesissä useiden mekanismien kautta, mukaan lukien heikentynyt typpioksidin synteesi ja lisääntyneet vaikutukset angiotensiini tyypin 1 reseptoreihin, kemoattraktanttiproteiineihin ja adheesiomolekyyleihin.

C. pneumoniae -infektio tai muut taudinaiheuttajat (esim. virukset, mukaan lukien HIV tai Helicobacter pylori) voivat vahingoittaa endoteelia suoralla vaikutuksella, endotoksiinilla tai systeemisen tai subendoteliaalisen tulehduksen stimuloinnilla.

Munuaisten vajaatoiminta edistää ateroskleroosin kehittymistä useilla tavoilla, mukaan lukien verenpainetaudin ja insuliiniresistenssin paheneminen, apolipoproteiini A-1:n väheneminen ja lipoproteiini(a):n, homokysteiinin, fibrinogeenin ja CRP:n lisääntyminen.

Protromboottiset tilat lisäävät aterotromboosin todennäköisyyttä.

5-lipoksigenaasipolymorfismit (alleelien deleetio tai lisäys) voivat voimistaa ateroskleroosia lisäämällä leukotrieenien synteesiä plakeissa, mikä johtaa verisuonireaktioon ja makrofagien ja monosyyttien migraatioon ja siten lisää subendoteliaalista tulehdusta ja toimintahäiriöitä.