Autoimmuunihepatiitti - Syyt ja patogeneesi

Autoimmuunihepatiitin syytä ei tiedetä. Immuunijärjestelmän muutokset ovat ilmeisiä. Seerumin gammaglobuliinitasot ovat erittäin korkeat. Noin 15 %:lla potilaista saatu positiivinen LE-solujen testitulos johti termiin "lupoidihepatiitti". Merkittävällä osalla potilaista löytyy kudosvasta-aineita.

Krooninen (lupoidinen) hepatiitti ja klassinen systeeminen lupus erythematosus eivät ole identtisiä sairauksia, koska klassisessa lupuksessa esiintyy harvoin muutoksia maksassa. Lisäksi systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla ei ole veressään vasta-aineita sileille lihaksille ja mitokondrioille.

Autoimmuunihepatiitin patogeneesissä tärkeä rooli on immuunisäätelyn häiriöillä, erityisesti lymfosyyttien T-suppressoritoiminnan vähenemisellä ja erilaisten autovasta-aineiden esiintymisellä. Nämä vasta-aineet kiinnittyvät maksasolujen kalvoon, minkä seurauksena luodaan olosuhteet vasta-aineista riippuvien sytotoksisten reaktioiden kehittymiselle, jotka vahingoittavat maksaa ja aiheuttavat immuunijärjestelmän tulehduksen kehittymistä.

Immuunimekanismit ja autovasta-aineet

Autoimmuuni krooninen hepatiitti on immuunijärjestelmän säätelyn heikkenemiseen liittyvä sairaus, jota ilmentää säätelevien T-solujen (suppressor-solujen) toimintahäiriö. Tämä johtaa maksasolujen pinta-antigeenejä vastaan kohdistuvien autovasta-aineiden tuotantoon. Ei tiedetä, onko immuunijärjestelmän säätelyjärjestelmän toimintahäiriö primaarinen vai seurausta kudosten antigeenirakenteen hankituista muutoksista.

Portaalialueen mononukleaarinen infiltraatti koostuu B-lymfosyyteistä ja T-auttajasoluista sekä suhteellisen harvinaisista sytotoksisista/suppressorisoluista. Tämä on yhdenmukaista sen näkemyksen kanssa, että vasta-aineista riippuva sytotoksisuus on tärkein efektorimekanismi.

Potilailla on jatkuvasti korkeita tuhkarokkoviruksen vasta-ainepitoisuuksia verenkierrossa, mikä johtuu todennäköisesti immuunijärjestelmän liikatoiminnasta eikä pysyvän viruksen uudelleenaktivoitumisesta.

Maksasolujen kalvon kohdeantigeenin luonne on vielä selvittämättä. Yksi mahdollinen antigeeni, maksakalvoproteiini (LMP), näyttää olevan merkittävässä roolissa porrastetun nekroosin kehittymisessä. Soluvälitteinen immuniteetti kalvoproteiineille on osoitettu. Maksakalvoille aktivoituneet perifeerisen veren T-solut voivat olla tärkeitä kroonisen hepatiitin autoimmuunihyökkäyksessä.

Potilaiden seerumista havaitaan suuri määrä autovasta-aineita. Niiden rooli taudin patogeneesissä ja kulussa on tuntematon, mutta niillä on suuri diagnostinen arvo. Ei ole olemassa selviä tietoja siitä, että soluantigeenejä vastaan kohdistetut vasta-aineet voisivat itsenäisesti välittää autoimmuunihyökkäystä.

Ydinvasta-aineita esiintyy noin 80 %:lla potilaista seerumissa. Homogeeninen (diffuusi) ja "täplikäs" immunofluoresenssikuvio ovat samanarvoisia. "Täplikäs" kuvio on yleisempi nuorilla potilailla, joilla on korkeat seerumin transaminaasiarvot.

Kaksijuosteisen DNA:n pitoisuus kasvaa kaikissa kroonisen hepatiitin tyypeissä, ja korkeimmat pitoisuudet havaitaan autoimmuunihepatiittia sairastavilla potilailla, joilla se häviää kortikosteroidihoidon jälkeen. Tämä on epäspesifinen tulehdusaktiivisuuden ilmentymä.

Sileän lihaksen (aktiini) vasta-aineita esiintyy noin 70 %:lla autoimmuunihepatiittia sairastavista potilaista ja noin 50 %:lla PBC-potilaista. Niitä havaitaan myös matalina tiittereinä akuutissa hepatiitti A- ja B-infektiossa tai tarttuvassa mononukleoosissa. Yli 1:40:n tiittereitä havaitaan harvoin, lukuun ottamatta autoimmuuni kroonista tyypin I hepatiittia. Vasta-aineet kuuluvat IgM-luokkaan, antigeeni on sileiden ja luustolihasten S-aktiinia vastaan. Sitä esiintyy myös maksasolujen solukalvossa ja sytoskeletonissa. Siksi sileiden lihasten vasta-aineiden esiintymistä voidaan pitää maksasolujen vaurioiden seurauksena.

Ihmisen asialoglykoproteiinireseptorin vasta-aineet. Antigeeni on osa maksaspesifistä proteiinia (LSP). Sen läsnäolo liittyy läheisesti tulehdukseen ja hepatiittiaktiivisuuteen.

Mitokondriaalisia vasta-aineita ei yleensä ole tai niiden pitoisuus on hyvin alhainen.

Genetiikka

Kuten muidenkin autoimmuunisairauksien kohdalla, naiset ovat enemmistönä potilaista (8:1). Tauti voi olla perinnöllinen.

Efektori-T-lymfosyytit tunnistavat antigeenin vain, jos autologiset HLA-molekyylit esittelevät sen vaurioituneiden maksasolujen pinnalla. HLA-molekyylien, niiden tukialueella esiteltyjen antigeenisten peptidien ja T-solureseptorien välinen vuorovaikutus on ratkaiseva. Jotkut HLA-lokusten alleelit viittaavat yksilöiden alttiuteen vastaavaan sairauteen. Vain alttius periytyy, ei itse sairaus, jonka antigeeni voi "laukaistaa".

Suuri histoyhteensopivuuskompleksi (MHC) sijaitsee kromosomin 6 lyhyessä haarassa. MHC-luokan I ja II geenit ovat hyvin polymorfisia. Valkoisilla autoimmuunihepatiitti tyyppi I liittyy HLA-A1-B8-DR3:een tai HLA-DR4:ään. Japanilaisilla tauti liittyy pääasiassa HLA-DR4:ään. Tietoa tyypin II autoimmuunihepatiitista on rajallisesti. HLA-luokan II hypervariaabelin alueen analyysi on osoittanut, että valkoisilla lysiini kohdassa 71 on kriittinen tyypin I autoimmuunihepatiitin kehittymiselle, kun taas kohta 13 on tärkeä japanilaisilla.

Komplementtia koodaavat geenit ovat myös polymorfisia ja ne tunnetaan HLA-luokan III geeneinä. HLA-luokan III C4A-QO-alleeli on merkittävästi koholla autoimmuunihepatiittityypeissä I ja II. Tulevaisuudessa HLA-tyypitystä voidaan käyttää autoimmuuni kroonisen hepatiitin alttiuden määrittämiseen. Jatkokehityksen kannalta on kuitenkin tärkeää selvittää lymfosyyteille esitellyn HLA-pedissä olevan antigeenisen peptidin luonne.

Morfologiset muutokset maksassa

Morfologinen kuva vastaa vakavaa kroonista hepatiittia. Prosessin aktiivisuus ilmaistaan epätasaisesti, ja jotkut alueet voivat olla käytännössä normaaleja.

Vyöhykkeellä 1 näkyy soluinfiltraatteja, pääasiassa lymfosyyttejä ja plasmasoluja, jotka tunkeutuvat maksasolujen väliin. Lisääntynyt väliseinien muodostuminen eristää maksasoluryhmiä ruusukkeiden muodossa. Rasvaista rappeutumista ei esiinny. Romahdusvyöhykkeitä voi nähdä. Sidekudosta tunkeutuu parenkyymiin. Kirroosi kehittyy nopeasti, yleensä makronodulaarista tyyppiä. Ilmeisesti krooninen hepatiitti ja kirroosi kehittyvät lähes samanaikaisesti.

Ajan myötä prosessin aktiivisuus vähenee, solujen infiltraatio ja porrasnekroosien määrä vähenevät, ja sidekudos tihenee. Ruumiinavauksessa havaitaan pitkälle edenneissä tapauksissa kuva inaktiivisesta kirroosista. Useimmissa tapauksissa perusteellinen tutkimus kuitenkin mahdollistaa porrasnekroosivyöhykkeiden ja ruusukkeiden muodostumisen tunnistamisen imusolmukkeiden reunoilla.

Vaikka tulehdus ja nekroosi voivat kadota kokonaan remissioiden aikana ja tauti pysyy passiivisena vaihtelevia aikoja, uudistuminen on riittämätöntä, koska perilobulaarinen arkkitehtuuri ei palaa normaaliksi ja vaurioiden malli on edelleen havaittavissa myöhemmissä vaiheissa.

Sairauden alkaessa kirroosi kehittyy vain kolmanneksella potilaista, mutta se havaitaan yleensä kahden vuoden kuluttua taudin puhkeamisesta. Toistuvat nekroosijaksot, joita seuraa strooman romahdus ja fibroosi, pahentavat kirroosia. Ajan myötä maksasta tulee pieni ja siihen kohdistuu suuria kirroottisia muutoksia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]