Autoimmuunihemolyyttiset anemiat, joihin liittyy epätäydellisiä lämpöagglutinineja

Autoimmuuni hemolyyttinen anemia, johon liittyy epätäydelliset lämpimät agglutiniinit, on yleisin muoto aikuisilla ja lapsilla, vaikka jälkimmäisillä joidenkin tietojen mukaan paroksysmaalinen kylmähemoglobinuria on yhtä yleinen, mutta sitä diagnosoidaan harvemmin. Lapsilla autoimmuuni hemolyyttinen anemia, johon liittyy epätäydelliset lämpimät agglutiniinit, on useimmiten idiopaattinen, immuunikato-oireyhtymät ja SLE ovat yleisimmät sekundaarisen autoimmuunihemolyyttisen anemian syyt. Aikuisilla tämä autoimmuunihemolyyttisen anemian muoto liittyy usein muihin autoimmuunioireyhtymiin, KLL:ään ja lymfoomiin.

Autoimmuunihemolyyttisen anemian vasta-aineet, joissa on epätäydellisiä lämpimiä agglutiniineja, kuuluvat IgG-luokkaan eivätkä kykene sitomaan komplementtia. Näin ollen punasolut poistuvat verenkierrosta sitoutumalla niihin ja erytrofagosytoosin kautta, pääasiassa pernassa. Spesifisyyden perusteella vasta-aineet kohdistuvat usein Rh-antigeenikompleksiin liittyviin determinantteihin.

Autoimmuunihemolyyttisen anemian kliininen kuva epätäydellisillä lämpimillä agglutiniineilla koostuu aneemisesta oireyhtymästä (kalpeus, heikkous, sydämentykytys) ja hyperbilirubinemiasta (keltaisuus, virtsan tummuminen, joskus - sappinesteen paksuuntumisoireyhtymä: kipu oikeassa hypokondriossa, maksan ja sappirakon jyrkkä suureneminen, ylivenytykset paksulla kerroksellisella sappinesteellä). Harvinaisempia ovat vatsa- ja alaselkäkivut, jotka ovat tyypillisempiä suonensisäiselle hemolyysille.

Autoimmuunihemolyyttisen anemian laboratorioominaisuuksiin kuuluvat:

• hemoglobiini- ja hematokriittitasojen lasku;
• hyperbilirubinemia;
• lisääntynyt retikulosyyttien määrä.

Hemolyysin alkaessa ja sen voimistumisjaksojen aikana tyypillistä on hyperleukosytoosi, usein jopa 20-25x109 ^/ l, siirtymällä vasemmalle. Autoimmuunihemolyyttisen anemian alkaessa retikulosytopeniaa havaitaan joskus johtuen retikulosyyttien nopeasta poistumisesta vasta-aineiden avulla ja luuytimen erytroidisen linjan viivästyneestä hyperplasiasta ja hyperproliferaatiosta hemolyysin seurauksena. Verihiutaleiden määrä on yleensä normaali tai hieman kohonnut. Verihiutaleiden pitoisuuden lasku alle 100x109 ^/ l johtaa tarpeeseen sulkea pois Fisher-Evansin oireyhtymä, jossa autoimmuunihemolyyttinen anemia yhdistetään ITP:hen. Fisher-Evansin oireyhtymä on merkittävästi resistenttimpi hoidolle kuin "yksinkertainen" autoimmuunihemolyyttinen anemia. Autoimmuunihemolyyttisen anemian alkaessa bilirubiinipitoisuus on koholla sekä sen suorien että epäsuorien fraktioiden vuoksi; myöhemmin MDR-proteiinin lisääntyneen ilmentymisen vuoksi epäsuora bilirubiini on hallitseva. Pitkittynyt suoran bilirubiinin pitoisuuden nousu on ominaista massiiviselle hemolyysille ja sappinesteen paksuuntumisoireyhtymän kehittymiselle. Pienillä lapsilla bilirubiinipitoisuus ei välttämättä nouse edes vaikean hemolyysin yhteydessä, koska toiminnallisen maksan parenkyymin massa on jyrkästi enemmän kuin verenkierrossa olevien punasolujen massa.

Hoito

Autoimmuunihemolyyttisen anemian hoidon aggressiivisuus epätäydellisillä lämpimillä agglutiniineilla riippuu anemian kliinisestä sietokyvystä ja hemoglobiinipitoisuuden laskunopeudesta. Anemian sietokyky riippuu enemmän retikulosytoosin vakavuudesta kuin Hb- ja Ht-tasoista, koska retikulosyytit luovuttavat happea erittäin tehokkaasti ääreiskudoksiin korkean 2,3-difosfoglyseraattipitoisuuden ansiosta. Vaikeassa retikulosytoosissa (> 10 %) lapset sietävät hyvin jopa hyvin matalia hemoglobiinipitoisuuksia - 35–45 g/l. Jos autoimmuunihemolyyttinen anemia on kehittynyt tartuntataudin jälkeen, hemoglobiinipitoisuus ei ole alle 55–60 g/l, retikulosytoosi on korkea, anemian kliininen sietokyky on hyvä ja hemoglobiinin laskunopeus on enintään 10 g/l viikossa, odottava lähestymistapa voi olla perusteltu. Tällaisissa tapauksissa hemolyysin spontaani regressio 2–6 kuukauden kuluessa ei ole harvinaista. Muissa tapauksissa lääkehoito on tarpeen.

Lääkehoito

Immunoglobuliinien laskimonsisäinen anto 3–5 g/kg annoksina (eli kaksi tai kolme kertaa suurempina kuin ITP:n hoidossa!) on varsin tehokasta ja sovellettavissa pienille lapsille, joilla on lievä infektion jälkeinen eli "rokotuksen jälkeinen" autoimmuunihemolyyttinen anemia, jossa lämpöagglutiniinit ovat epätäydellisiä. Muissa tapauksissa glukokortikosteroidit ovat hoidon perusta. Prednisolonin aloitusannos on 2 mg/kg. Tätä annosta käytetään, kunnes hemoglobiinin, retikulosytoosin ja bilirubiinin taso on normalisoitunut, mutta vähintään kuukauden ajan. Prednisolonin alkuhoidon vaikutus ei ole koskaan välitön: hemoglobiinipitoisuus alkaa nousta 7–10 päivän kuluttua. Samanaikaisesti hemolyysin uusiutuessa, kun luuytimen erytroidisen alkion hyperplasia on erittäin voimakasta, hemoglobiinipitoisuuden nousu voi alkaa hyvin nopeasti. Retikulosytoosin normalisoituminen viivästyy aina suhteessa hemoglobiinipitoisuuden normalisoitumiseen. Jos hemoglobiinipitoisuus saavuttaa normaaliarvot, mutta retikulosytoosi pysyy voimakkaana ja Coombsin testi on positiivinen, tätä kutsutaan kompensoiduksi hemolyysiksi. Täydelliseksi vasteeksi katsotaan hemoglobiini- ja retikulosyyttitasojen normalisoituminen. Täydelliseksi hematologiseksi remissioksi katsotaan Hb- ja retikulosyyttitasojen normalisoituminen negatiivisella Coombsin testillä. Hemoglobiini- ja retikulosyyttipitoisuuden normalisoitumisen jälkeen, joka kestää vähintään 2 viikkoa, voidaan aloittaa prednisolonin annoksen pienentäminen. Autoimmuuni hemolyyttinen anemia, johon liittyy epätäydellisiä lämpöagglutiniineja, luokitellaan steroidiriippuvaiseksi oireyhtymäksi, jolla on taipumus uusiutua tietystä lääkeannoksesta alkaen. Prednisolonin vähimmäisannos on yleensä 10–20 mg päivässä. Näin ollen annosta voidaan pienentää melko nopeasti 25–30 mg:aan päivässä: 5–10 mg viikossa retikulosytoosin asteen ja punasolujen pitoisuuden hallinnassa. Tämän jälkeen annosta pienennetään 1,25–2,50 mg viikossa lapsen painosta riippuen. Coombsin testi pysyy usein positiivisena huolimatta pysyvästä täydellisestä hematologisesta vasteesta, mitä ei pidetä esteenä annoksen pienentämiselle ja prednisolonin täydelliselle lopettamiselle, mutta potilaat, joilla on jatkuvasti positiivinen Coombsin testi, ovat alttiita hemolyysin uusiutumiselle.

Jos hemoglobiini- ja retikulosyyttitasojen täydellistä normalisoitumista ei saavuteta 2–2,5 kuukauden kuluessa 2 mg/kg prednisolonilla hoidosta tai jos taudin remissio riippuu kohtuuttoman suurista prednisoloniannoksista, on harkittava vaihtoehtoista hoitoa. Erittäin tehokas lääkehoitotapa hoitoresistenttien tai steroidiriippuvaisten potilaiden hoidossa on syklofosfamidihoito. Syklofosfamidin laskimonsisäinen anto 400 mg/m2 ^sopivalla kuukausiannoksella 2–3 viikon välein johtaa usein yllättävän nopeaan hemolyysin pysähtymiseen ja hemoglobiinitasojen normalisoitumiseen. Tavanomainen hoitokuuri koostuu 3, enintään 4 antokerrasta, eikä se aiheuta varhaisia komplikaatioita, kuten neutropeniaa ja hemorragista kystiittiä. Samalla syklofosfamidin myöhäisen karsinogeenisen vaikutuksen riski tekee päätöksen sen käytöstä, erityisesti lapsilla. Muiden immunosuppressanttien ohella atsatiopriinia käytetään parhaiten autoimmuunihemolyyttisen anemian hoidossa.

Stafylokokkiproteiini A:lla varustetuilla kolonneilla tehtävä plasmafereesi ja immunoadsorptio voivat vaikuttaa voimakkaasti tilapäisesti, mutta niihin on liitettävä aggressiivinen immunosuppressiivinen hoito, koska nämä menetelmät ovat täynnä rebound-oireyhtymää.

Splenektomia, joka aiemmin oli lasten autoimmuunihemolyyttisen anemian varma toissijainen hoitomuoto, on nykyään harvemmin käytetty edellä mainituista syistä. Usein pernan poisto on kuitenkin ainoa menetelmä, jolla voidaan "kesyttää" vaikea hemolyysi. Pernan poiston kysymys ratkaistaan jokaiselle potilaalle erikseen. Ratkaisua valittaessa otetaan huomioon seuraavat seikat:

• potilaan ikä;
• hemolyysin vakavuus;
• osittaisen tai täydellisen vasteen ylläpitämiseen tarvittavan lääkehoidon saatavuus, kustannukset ja sivuvaikutukset.

Paroksysmaalinen kylmähemoglobinuria (PCH) johtuu IgG-vasta-aineista, jotka sitoutuvat punasoluihin matalissa lämpötiloissa ja aktivoivat komplementin ruumiinlämmössä. Aiemmin PCH liittyi useimmiten synnynnäisen kupan myöhäisvaiheisiin, muotoon, jota ei nykyään juurikaan esiinny. Nykyään yleisin muoto on satunnainen, ohimenevä PCH. Lapsilla PCH välittyy useimmiten anti-beeta-vasta-aineiden kautta. PCH:n vasta-aineet reagoivat punasolujen kanssa jäähdytyksen aikana ja aiheuttavat akuutin intravaskulaarisen hemolyysin, johon liittyy akuutti hemoglobinuria ja munuaisvaurioita aina akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan asti. Kliinistä kuvaa hallitsevat vatsakipu, kuume ja kalpeus, ja virtsa on väriltään "kirsikkasiirapin" (äitien mukaan) ja "vaaleanpunaisen portviinin" (isien mukaan). Ilmassa seissyt virtsaan muodostuu mustia hiutaleita. Usein kehittyy konsumaatiotrombosytopenia, joten aluksi on joskus vaikea erottaa PCH hemolyyttisestä ureemisesta oireyhtymästä. PCH on itsestään rajoittuva oireyhtymä, joka häviää itsestään muutamassa viikossa/kuukaudessa. Koska B-lymfosyytit erittävät IgM-autovasta-aineita eivätkä T-lymfosyytit, punasoluvasta-aineet ovat tehottomia PCH:n hoidossa. Yleensä PCH:n hoitoon riittää, että estetään lapsen vilustuminen ja suoritetaan asianmukainen infuusiohoito hemolyyttisen kriisin aikana. Siirretty punasolumassa on lämmitettävä 37 °C:seen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]