Diamond-Blackfan-anemia.

Diamond-Blackfan-anemia on tunnetuin lasten osittaisen punasoluaplasian muoto. Tauti on nimetty kirjoittajien mukaan, jotka kuvasivat neljä lasta, joilla oli taudin tyypillisiä oireita vuonna 1938.

Diamond-Blackfan-anemiaa on rekisteröity yhteensä yli 500 tapausta, ja oireyhtymän esiintymistiheydeksi arvioidaan 4–10 tapausta miljoona syntymää kohden, poikien ja tyttöjen suhde on noin 1:1. Perinnölliset tapaukset muodostavat 10–20 % kaikista Diamond-Blackfan-anemian tapauksista, ja tauti on diagnosoitu myös monotsygoottisilla kaksosilla. Sekä autosomaalisesti dominantti että autosomaalisesti peittyvä periytyminen on todistettu. 80–90 % Diamond-Blackfan-anemian tapauksista diagnosoidaan ensimmäisen elinvuoden aikana, ja 25 %:lla potilaista anemia havaitaan syntymän yhteydessä. Diamond-Blackfan-anemian diagnoosi vanhemmilla lapsilla tulee tehdä varoen ja sulkea pois hankinnaiset PRCA:n muodot. Noin 25–30 % Diamond-Blackfan-anemian tapauksista liittyy ribosomiproteiini S19:n geenin mutaatioon, jonka merkitys erytropoieesille on tuntematon. Toinen taudin kehittymiseen liittyvä kromosomilokus on 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Syyt ja patogeneesi

Diamond-Blackfanin anemia on perinnöllinen sairaus, jolla on oletettavasti autosomaalisesti peittyvä periytyvyys ja jota esiintyy yhtä usein sekä pojilla että tytöillä. Taudin kehittymismekanismeihin kuuluvat erytroidisten kantasolujen poikkeavuus, niiden mikroympäristön vika luuytimessä, soluvälitteinen suppressio ja humoraalisten erytropoieesin estäjien läsnäolo. Taudin jatkuvia oireita ovat erytroidisten yksiköiden määrän väheneminen luuytimessä, erytropoietiinien määrän nousu veressä ja muiden luuytimen solujen vika.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diamond-Blackfan-anemian oireet

Oireet rajoittuvat kalpeuteen ja muihin vaikean anemian oireisiin. Maksan ja pernan suureneminen ei ole tyypillistä taudille, mutta myöhemmin raudan kertymisen aiheuttaman maksafibroosin ja/tai kirroosin muodostumisen sekä verensiirron jälkeisen hepatiitti B:n ja C:n kulun seurauksena hepatosplenomegaliasta tulee tyypillinen oire.

Diamond-Blackfan-anemiaa sairastaville potilaille on ominaista synnynnäiset kehityshäiriöt, mutta niiden kirjo ja vaikeusaste eroavat merkittävästi Fanconin anemiasta. Diamond-Blackfan-anemialle on myös tyypillistä krooninen kulku; joillakin potilailla havaitaan spontaani remissio, useammin murrosiässä. Diamond-Blackfan-anemia on preleukemiaoireyhtymä: AML kehittyi vähintään kahdeksalla potilaalla.

Diagnostiikka

Diamond-Blackfan-anemian diagnostiset kriteerit:

• normokrominen, usein makrosyyttinen anemia;
• vaikea retikulosytopenia;
• normosellulaarinen luuydin, jossa erytroidisten esiasteiden pitoisuus on laskenut eristyksissä;
• normaali tai hieman vähentynyt granulosyyttien määrä;
• normaali tai hieman kohonnut verihiutaleiden määrä.

Sikiön hemoglobiinipitoisuus, vaikka se voi olla koholla, ei ole diagnostinen merkki. Harvoin Diamond-Blackfan-anemiaa sairastavilla potilailla on ensimmäisistä elinkuukausista lähtien lisääntynyt primitiivisten erytroblastien määrä luuytimessä, mikä voidaan erehtyä luulemaan leukemiablasteiksi, mikä johtaa virheelliseen leukemiadiagnoosiin. Iän myötä luuytimen solukko, joka määritetään trefiinibiopsialla, voi vähentyä merkittävästi, ja joillakin potilailla kehittyy kohtalainen trombosytopenia. Erikoistutkimukset voivat paljastaa jyrkästi vähentyneen erytropoieesin esiasteiden - punasolujen purskeenmuodostavien yksiköiden ja punasolujen pesäkkeitä muodostavien yksiköiden - määrän. Erytropoietiinin pitoisuus Diamond-Blackfan-anemiaa sairastavilla potilailla on jyrkästi kohonnut.

Diamond-Blackfan-anemia on erotettava muista PKCA:n muodoista lapsilla, ensisijaisesti TED:stä. Normaalien hemoglobiinitasojen dokumentointi ennen anemian kliinistä ilmenemistä ja oireyhtymän spontaani paraneminen puhuvat Diamond-Blackfan-anemiaa vastaan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diamond-Blackfan-anemian hoito

Ainoa tehokas lääkeryhmä Diamond-Blackfanin anemian hoidossa ovat glukokortikosteroidit. Hoito aloitetaan yleensä prednisolonilla suun kautta annoksella 2 mg/kg päivässä. Retikulosyyttivasteen odotetaan saavutettavan kahden viikon kuluessa, minkä jälkeen hemoglobiiniarvot nousevat. Kun hemoglobiiniarvot saavuttavat tasaisen tason, prednisolonin annosta tulee vähitellen vähentää minimiin, joka mahdollistaa hemoglobiinipitoisuuden ylläpitämisen yli 90 g/l. Usein hematologisen vasteen ylläpitämiseksi riittää noin 2,5–5 mg:n annoksina päivässä tai joka toinen päivä. Jos prednisolonin standardiannoksiin ei ole vastetta, on perusteltua käyttää suurempia annoksia – 5 mg/kg päivässä. Suurempia annoksia voidaan käyttää pulssihoidossa 7 päivän ajan, minkä jälkeen pidetään kahden viikon tauko. Yhteensä suoritetaan 3–4 pulssihoitoa. Kun vaste on saavutettu, hoitojaksojen välisiä välejä voidaan pidentää tai potilas voidaan siirtää päivittäisiin glukokortikosteroideihin standardiannoksina, minkä jälkeen annos pienennetään pienimpään tehokkaaseen annokseen. Erittäin suurten metyyliprednisoloniannosten – 30–100 mg/kg – käyttö ei suhteellisesta suosiostaan huolimatta ole osoittanut tehokkuuttaan. Yleisesti ottaen noin 70 % potilaista on herkkiä glukokortikosteroidien käytölle, mutta 20 % niistä, jotka reagoivat hoitoon, tulevat myöhemmin resistenteiksi niille. On mielenkiintoista, että potilaista, jotka eivät alun perin reagoineet glukokortikosteroideihin, osa reagoi myöhemmillä yrityksillä, joten glukokortikosteroidien koehoito on uusittava aika ajoin (1–2 vuoden välein).

Diamond-Blackfan-anemiaa sairastavien potilaiden hoito kasvutekijöillä - interleukiini-3:lla ja erytropoietiinilla - on laboratoriokokeiden vastaisesti osoittautunut täysin tehottomaksi. Siklosporiinin paikka Diamond-Blackfan-anemiaa sairastavien potilaiden hoidossa on kyseenalainen, huolimatta useista yksittäisistä onnistuneen hoidon raporteista. Allogeenista luuydinsiirtoa voidaan tarjota potilaille, joilla on HLA-genoidenttinen sisarus, jos he eivät ole herkkiä glukokortikosteroidihoidolle.

Potilaat, joilla glukokortikosteroidit ovat tehottomia tai tehokkaita annoksilla, jotka aiheuttavat kohtuuttomia pitkäaikaisia sivuvaikutuksia (osteoporoosi, kasvuhäiriöt, diabetes, kaihi, Cushingin oireyhtymä), tarvitsevat pätevää verensiirtoa ja kroonista kelaatiohoitoa deferroksamiinilla ja/tai deferipronilla.

Ennuste

Kirjallisuudessa on tietoa 200 Diamond-Blackfan-anemiaa sairastavan lapsen seurannasta: 22,5 %:lla oli spontaani remissio; 41,8 %:lla oli kortikosteroideista riippuva remissio; 35,7 %:lla oli verensiirroista riippuva remissio; 27,6 % lapsista kuoli.