Divare

Diware on dementiaan käytettävä lääke; se estää koliiniesteraasin aktiivisuutta.

Viitteitä Divare

Sitä käytetään Alzheimerin taudin oireiden poistamiseen, jotka esiintyvät kohtalaisessa tai lievässä muodossa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Julkaisumuoto

Lääke vapautuu tablettimuodossa, 14 kappaletta solulevyn sisällä. Pakkauksessa - 1 tai 2 tällaista levyä.

Farmakodynamiikka

Aine on estäjä, jolla on palautuvia selektiivisiä ominaisuuksia asetyylikoliesteraasin (aivojen keskeinen koliiniesteraasityyppi) aktiivisuuteen nähden. Hidastamalla koliiniesteraasin toimintaa aivoissa donepetsiili-niminen ainesosa estää asetyylikoliinin hajoamisprosesseja, joka välittää hermoston herätteitä keskushermostoon. Donepetsiili-aine hidastaa asetyylikoliesteraasia paljon voimakkaammin (yli 1000 kertaa) kuin pseudokoliiniesteraasit, jotka sijaitsevat pääasiassa keskushermoston ulkopuolella sijaitsevissa rakenteissa.

Kun donepetsiilia käytetään kerta-annoksena 5 tai 10 mg, asetyylikoliiniesteraasin vaikutuksen tukahduttamisen vakavuus heijastuu punasolujen seinämiin ja on vastaavasti 63,6% ja 77,3%.

Asetyylikoliiniesteraasin hidastuminen punasoluissa lääkkeiden vaikutuksesta korreloi ADAS-cog-asteikon indikaattoreiden muutosten kanssa.

[ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetiikkaa

Plasman Cmax-arvot mitataan 3–4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Plasman arvot ja AUC-arvot nousevat suhteessa annoksen kasvuun. Puoliintumisaika on noin 70 tuntia, minkä vuoksi lääkkeen toistuvalla annostelulla kerran päivässä sen tasapainoarvot määrittyvät vähitellen (tämä tapahtuu 3 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta). Donepetsiilin tasapainoarvot veriplasmassa samoin kuin sen farmakodynamiikka muuttuvat merkityksettömästi päivän aikana. Ruoka ei vaikuta lääkkeen imeytymiseen.

Donepetsiilin ja proteiinin välinen soluplasmasynteesi on 95 %. Komponenttien jakautumista eri kudoksiin on tutkittu huonosti. Teoriassa aine aineenvaihduntatuotteineen voi säilyä kehossa jopa 10 päivää.

Lääke erittyy muuttumattomana virtsaan; aine muuttuu hemoproteiini P450 -järjestelmän vaikutuksesta, minkä aikana muodostuu monia aineenvaihduntatuotteita, joista osaa ei ole voitu tunnistaa.

Yksittäinen 5 mg:n annos 14C-merkittyä lääkettä tuottaa seuraavat tulokset:

• muuttumaton vaikuttava aine veriplasmassa – 30 % annoksesta;
• 6-O-desmetyyli-donepetsiilin osuus on 11 % (tämä on ainoa aineenvaihduntatuote, jonka aktiivisuus on samanlainen kuin donepetsiilillä);
• donepetsiili-cis-N-oksidi – vastaa 9 %;
• 5-O-desmetyylidonepetsiili – vastaa 7 %;
• 5-O-desmetyylidonepetsiilin glukuronikonjugaatti – muodostaa 3 %.

Noin 57 % käytetystä annoksesta erittyy virtsaan (17 % muuttumattomana) ja toiset 14,5 % ulosteisiin. Tämä osoittaa, että lääkkeen ensisijaiset erittymisreitit ovat transformaatio ja erittyminen virtsaan. Tietoja vaikuttavan aineen tai sen aineenvaihduntatuotteiden enterorenaalisesta takaisinkierrosta ei ole. Donepetsiilin plasmaparametrien lasku tapahtuu noin 70 tunnin puoliintumisajalla.

[ 7 ], [ 8 ]

Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan annoksella 5 mg päivässä (kerta-annos). Tätä annostusta tulee käyttää vähintään yhden kuukauden ajan, jotta arviointihoitoon saavutetaan mahdollisimman pian kliininen vaste ja saavutetaan donepetsiilin tasapainoindikaattori. Kun 5 mg:n päiväannoksella annetun hoidon teho on arvioitu kliinisesti, lääkkeen annosta voidaan ensimmäisen kuukauden aikana nostaa 10 mg:aan päivässä (kerta-annos).

Ainetta ei saa nauttia yli 10 mg päivässä. Yli 10 mg:n päivittäisiä annoksia ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Lääkettä käytetään illalla ennen nukkumaanmenoa.

Ylläpitohoitoja jatketaan niin kauan kuin lääke tehoaa. Siksi Divaren kliinistä vaikutusta on arvioitava jatkuvasti uudelleen. Jos näyttöä lääkkeen vaikutuksesta ei ole, on harkittava lääkkeen lopettamista. Henkilökohtaista vastetta donepetsiilille on mahdotonta ennustaa.

Lääkkeen lopettamisen jälkeen donepetsiilin positiivinen vaikutus vähenee asteittain.

[ 16 ]

Käyttö Divare raskauden aikana

Divaréa ei tule määrätä raskaana oleville naisille.

Ei ole tietoa siitä, erittyykö donepetsiilihydrokloridi ihmisen rintamaitoon; imettäville naisille ei ole tehty tutkimuksia. Siksi imetys on lopetettava lääkkeen käytön ajaksi.

Vasta

Lääkkeen käyttö on vasta-aiheista, jos intoleranssi liittyy donepetsiiliin, piperidiinijohdannaisiin tai muihin lääkkeen apuaineisiin.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Sivuvaikutukset Divare

Lääkkeen käyttö voi johtaa joidenkin sivuvaikutusten esiintymiseen:

• loistauti- tai tarttuvat vauriot: nuha tai tavallinen flunssa esiintyy usein;
• aineenvaihdunta- tai ruoansulatushäiriöt: ruokahaluttomuutta esiintyy usein;
• mielenterveyshäiriöt: usein kehittyy kiihtyneisyyden** tai ahdistuneisuuden tunnetta, aggressiivista käyttäytymistä** tai hallusinaatioita;
• hermoston toimintahäiriöt: usein esiintyy huimausta, pyörtymistä* tai unettomuutta. Joskus esiintyy kouristuksia* tai epileptisiä kohtauksia. Ekstrapyramidaalisia oireita ilmenee satunnaisesti. Malignia neuroleptistä oireyhtymää esiintyy satunnaisesti;
• sydämen toimintahäiriö: bradykardiaa esiintyy joskus. Sinussolmuke- tai AV-katkos havaitaan toisinaan.
• Ruoansulatuskanavan häiriöt: pääasiassa ripulia tai pahoinvointia. Usein esiintyy myös vatsavaivoja, oksentelua tai ruoansulatushäiriöitä. Joskus havaitaan haavaumia tai verenvuotoa ruoansulatuskanavassa;
• sappiteiden ja maksan häiriöt: maksan toimintahäiriöitä esiintyy toisinaan (tähän sisältyy hepatiitti***);
• ihonalaisten kerrosten ja epidermiksen vauriot: kutinaa tai ihottumaa esiintyy usein;
• sidekudosten ja tuki- ja liikuntaelimistön toiminnan ongelmat: lihaskramppeja havaitaan usein;
• virtsateiden ja munuaisten toiminnan häiriöt: virtsainkontinenssi esiintyy usein;
• systeemiset häiriöt: pääasiassa päänsärkyä havaitaan. Kipua ja lisääntynyttä väsymystä esiintyy myös melko usein;
• muutokset testituloksissa: joskus seerumin lihas-CK-arvot nousevat hieman;
• myrkytys, trauma ja erilaisten toimenpiteiden komplikaatiot: trauma kehittyy usein.

*Potilaita tutkitaan kouristusten tai pyörtymisen varalta ottaen huomioon sydänkatkoksen tai pitkittyneiden sinuslyöntisyiden riski.

**Tiedetään, että kiihtyneisyyden tunne, hallusinaatiot ja aggressiivinen käyttäytyminen häviävät, kun annosta pienennetään tai lääkitys lopetetaan.**

***Jos maksan toimintahäiriötä ei voida selittää ilmeisillä tekijöillä, on tarpeen arvioida donepetsiilin käytön lopettamisen mahdollisuutta.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Yliannos

Myrkytys koliiniesteraasiaktiivisuutta estävien aineiden kanssa voi aiheuttaa kolinergisen kriisin, jolle on ominaista oksentelu, liikahikoilu, vaikea pahoinvointi, lisääntynyt syljeneritys, hengityslama, verenpaineen lasku sekä bradykardia, kouristukset tai romahdus. Lihasheikkous voi voimistua; jos hengityslihasten toimintahäiriöitä ilmenee, kuolema on mahdollinen.

Kuten minkä tahansa myrkytystapauksen yhteydessä, tulee suorittaa systeemisiä tukihoitoja. Tällaisissa tapauksissa vastalääkkeenä käytetään tertiäärisiä antikolinergisiä aineita (esim. atropiinia). Atropiinisulfaattia tulee antaa laskimoon ja annosta titrataan, kunnes tulos on saavutettu: aloitusannos on 1–2 mg, ja annosta muutetaan myöhemmin kliinisen vasteen perusteella.

On tietoja verenpaineeseen ja sykkeeseen liittyvistä epätyypillisistä ilmenemismuodoista, kun muita kolinomimeettejä käytetään yhdessä kvaternaaristen antikolinergisten elementtien (esimerkiksi glykopyrrolaatin) kanssa.

Ei ole tietoa, voidaanko donepetsiilihydrokloridia tai sen aineenvaihduntatuotteita erittää dialyysillä (peritoneaalisesti sekä hemodialyysillä että hemofiltraatiolla).

[ 17 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Donepetsiilihydrokloridi aineenvaihduntatuotteineen hidastaa varfariinin, digoksiinin ja teofylliinin metabolisia prosesseja simetidiinin kanssa.

In vitro -testit osoittavat, että donepetsiilin aineenvaihduntaprosesseja suorittaa hemoproteiini P450:n entsyymi 3A4 sekä elementti 2D6 (vähemmän intensiivisesti).

In vitro -lääkkeiden yhteisvaikutustestit ovat osoittaneet, että kinidiini ja ketokonatsoli (jotka estävät vastaavasti 2D6- ja CYP3A4-aktiivisuutta) estävät lääkeaineiden metaboliaprosesseja. Siksi nämä ja muut CYP3A4-aktiivisuutta estävät lääkkeet (esim. erytromysiini ja itrakonatsoli) sekä CYP2D6-aktiivisuutta estävät aineet (esim. fluoksetiini) pystyvät estämään donepetsiilin metaboliaprosesseja.

Vapaaehtoisilla tehdyissä kokeissa ketokonatsolikomponentti nosti donepetsiilin keskimääräisiä arvoja noin 30 %.

Entsyymejä indusoivat lääkkeet (fenytoiini rifampisiinin kanssa, alkoholijuomat ja karbamatsepiini) voivat pienentää Diware-indeksiä. Koska indusoivan tai estävän vaikutuksen suuruudesta ei ole tietoa, tällaisia lääkkeitä tulee yhdistää erittäin varoen.

Donepetsiilillä on potentiaalia olla yhteisvaikutuksia antikolinergisesti vaikuttavien lääkkeiden kanssa.

Samanaikaisesti on mahdollista, että vaikutus voi voimistuu molemminpuolisesti, kun sitä käytetään yhdessä lääkkeen kanssa, kuten suksinyylikoliini ja muut neuromuskulaarista aktiivisuutta estävät aineet, sekä kolinomimeetit tai beetasalpaajat, jotka voivat vaikuttaa sydämen johtumiseen.

Lääkkeen yhdistelmä muiden kolinomimeettien ja kvaternaaristen antikolinergisten lääkkeiden (esim. glykopyrrolaatin) kanssa johtaa joskus epätyypillisiin muutoksiin sykkeessä ja verenpaineessa.

[ 18 ]

Varastointiolosuhteet

Divare on säilytettävä paikassa, joka ei ole pienten lasten ulottuvilla.

[ 19 ]

Säilyvyys

Diwarea voidaan käyttää 24 kuukauden kuluessa terapeuttisen tuotteen valmistuspäivästä.

[ 20 ]

Hakemus lapsille

Lääkettä ei voida käyttää pediatriassa.

[ 21 ]

Analogit

Lääkkeen analogit ovat Alzamed, Servonex, Arizil ja Alzepil Ariceptin kanssa sekä Almer, Donerum, Aripezil Yasnalin kanssa, Palixid-Richter ja Doenza-Sanovel.