Muut kuin barbituraattiset laskimonsisäiset unilääkkeet

Niin sanottujen ei-barbituraattipuudutteiden ryhmään kuuluvat kemiallisessa rakenteessa heterogeeniset ja useissa ominaisuuksissa eroavat lääkkeet (propofoli, etomidaatti, natriumoksibaatti, ketamiini). Yhteistä kaikille näille lääkkeille on niiden kyky aiheuttaa hypnoottinen tila ja mahdollisuus antaa niitä laskimonsisäisesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Paikka terapiassa

Ei-barbituraattipitoisia laskimonsisäisiä unilääkkeitä käytetään pääasiassa anestesian induktioon, ylläpitoon ja sedaatioon, joitakin myös esilääkitykseen.

Nykyaikaisessa anestesiologiassa tämän lääkeryhmän ainoat kilpailijat anestesian induktiossa ovat barbituraatit. Korkean rasvaliukoisuutensa ja pienen molekyylikokonsa ansiosta suonensisäiset unilääkkeet tunkeutuvat nopeasti aivo-aortan esteeseen ja aiheuttavat unen yhden kyynärvarsi-aivosyklin aikana. Poikkeuksena on natriumoksibaatti, jonka vaikutus kehittyy hitaasti. Induktiovaihetta voidaan nopeuttaa määräämällä bentsodiatsepiiniesilääkitystä, lisäämällä barbituraatteja subnarkoottisina annoksina ja glutamiinihappoa. Lastenlääketieteessä natriumoksibaattia voidaan määrätä suun kautta tai peräsuoleen esilääkityksenä. Sitä voidaan käyttää myös keisarileikkauksessa.

Kaikkia laskimonsisäisiä unilääkkeitä voidaan käyttää onnistuneesti anestesian samanaikaiseen induktioon.

Viime vuosina on pyritty vähentämään entisestään suonensisäisten unilääkkeiden haittavaikutusten todennäköisyyttä. Yksi tapa on korvata lääkeliuotin. Tärkeä askel kontaminaation estämiseksi propofolia käytettäessä oli antiseptisen aineen, etyleenidiamiinitetra-asetaatin (EDTA), lisääminen 0,005 %:n pitoisuudella. Vaarallisten infektiokomplikaatioiden esiintyvyys tätä säilöntäainetta käytettäessä on vähentynyt merkittävästi, mikä toimi perustana uuden propofolin annosmuodon luomiselle (ei vielä rekisteröity Venäjällä). Säilöntäaineen bakteriostaattinen vaikutus liittyy kelaattien muodostumiseen kaksiarvoisten kalsium- ja magnesiumionien kanssa, jotka vastaavat mikrobisolun stabiilisuudesta ja replikaatiosta. Propofolin farmakokineettinen profiili ei muutu. Lisäksi havaittiin, että EDTA sitoo sinkki-, rauta- ja kupari-ioneja ja lisää niiden erittymistä virtsaan, mikä rajoittaa vapaiden radikaalien mekanismien ja systeemisen tulehdusvasteen toteutumista.

Rasvaemulsioiden käyttö diatsepaamin, propofolin ja etomidaatin liuottimina mahdollisti edellä mainittujen lääkkeiden ärsyttävän vaikutuksen todennäköisyyden minimoimisen laskimoiden seinämiin muuttamatta farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa. Tämä johtuu siitä, että emulsiossa käytetään paitsi pitkäketjuisia triglyseridejä, myös keskipitkäketjuisia triglyseridejä, jotka liuottavat vaikuttavaa ainetta paremmin ja vähentävät sen "vapaata fraktiota", joka on vastuussa laskimoiden ärsytyksestä.

Kun etomidaatin liuottamiseen käytetään rasvaemulsiota, myös herätereaktiot ja propyleeniglykolin hemolyysin todennäköisyys ovat harvinaisempia. Lisäksi triglyseridien lisäämisestä johtuvien veren lipidispektrin muutosten todennäköisyys pienenee. Kaikkia lipidejä sisältäviä lääkkeitä käytettäessä on kuitenkin noudatettava tarkasti aseptisia sääntöjä. Yritykset luoda rasvattomia liuottimia propofolille (esimerkiksi syklodekstriinejä) jatkuvat.

Toinen tapa vähentää haittavaikutusten esiintymistiheyttä on eristää aktiivinen isomeeri raseemisesta seoksesta. Samoin kuin barbituraatit ja etomidaatti, ketamiinimolekyylillä on epäsymmetrinen kiraalinen keskus, minkä vuoksi kahden optisen isomeerin eli enantiomeerin - S-(+) ja R-(-) - olemassaolo on mahdollista. Ne eroavat merkittävästi toisistaan farmakologisten ominaisuuksien suhteen, mikä vahvistaa niiden vuorovaikutuksen spesifisten reseptorien kanssa. 5-(+)-enantiomeerillä on osoitettu olevan suurempi affiniteetti NMDA- ja opioidireseptoreihin.

Yleisimmin käytetty on kahden isomeerin raseeminen seos ekvivalentteina määrinä. Viime aikoina useissa maissa on tullut saataville ketamiinin puhdasta S-enantiomeeriä, jolle on ominaista se, että yhtä suurina määrinä se aiheuttaa voimakkaamman kivunlievityksen, sen metabolia ja eliminaatio ovat nopeampia ja toipumisen yhteydessä esiintyvien ei-toivottujen henkisten reaktioiden todennäköisyys on jonkin verran pienempi. Puhtaan S-(+)-ketamiinin puhdistuma on korkeampi kuin raseemisen.

Vaikka annettu annos on puolet pienempi (ekvianesteettinen vahvuus), S-(+)-isomeerillä on samanlaisia sivuvaikutuksia verenkiertoon. Sen korkea hinta on merkittävä este sen laajalle käytölle.

Propofoli, jota on saatavilla 2-prosenttisena liuoksena, sopii hyvin sedaatioon. Sen käyttöön liittyy pienempi metabolinen (pienemmän lipidimäärän vuoksi) ja nestekuormitus kuin perinteiseen 1-prosenttiseen liuokseen.

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Laskimonsisäisten unilääkkeiden tarkka vaikutusmekanismi ei ole täysin selvä. Useimmat tiedot kuitenkin viittaavat siihen, että ne vaikuttavat keskushermoston eri osiin. Päähypoteesit liittyvät joko inhiboivien (GABAA-reseptorit) keskushermostotekijöiden aktivoitumiseen tai aktivoivien (kationiselektiivinen n-metyyli-b-aspartaatti (NMDA) glutamaattireseptorin alatyyppi) keskushermostotekijöiden salpautumiseen.

Kaikkia anestesia-aineita (sekä inhalaatio- että ei-inhalaatio) arvioidaan yleensä myös niiden kyvyn perusteella suojata aivoja hypoksialta. Akuutin iskeemisen aivohalvauksen taustalla propofolilla on aivoja suojaava vaikutus, joka on verrattavissa halotaanin tai natriumtiopentaalin vaikutukseen. Neuronit ovat mahdollisesti suojattuja ATP:n ja elektrolyyttipitoisuuksien vakautumisen ansiosta. Kaikki tutkijat eivät kuitenkaan vahvista propofolin ja etomidaatin hyviä neuroprotektiivisia ominaisuuksia. On tietoa niiden heikosta anti-iskeemisestä suojasta aivorungon rakenteille. Ainoa kiistaton tosiasia on, että propofoli ja etomidaatti, kuten barbituraatit, vähentävät MC:tä ja PMO2:ta. Mutta näiden reseptorien antagonistin, ketamiinin, neuroprotektiivisia ominaisuuksia ei ole osoitettu kliinisesti. Lisäksi sillä (kuten muillakin NMDA-reseptorien antagonisteilla) voi olla neurotoksinen vaikutus.

Farmakokinetiikka

Laskimonsisäisten hypnoottisten lääkkeiden farmakokinetiikan pääpiirre on riippumattomuus annetun lääkeannoksen koon, sen pitoisuuden veressä ja terapeuttisen vaikutuksen vakavuuden välillä. Käytännössä tämä ilmenee merkittävänä vaihteluna (jopa 2–5-kertaisena) yksilöllisessä lääketarpeessa ja vaikutuksen heikkona ennustettavuutena, mikä vaikeuttaa annosten valintaa.

Laskimonsisäisten unilääkkeiden farmakokinetiikkaan vaikuttavat useat tekijät.

• pH. Useimmat suonensisäiset unilääkkeet ovat joko heikkoja emäksiä tai heikkoja happoja. Veriplasmassa ja kehon kudoksissa ne esiintyvät ionisoituneessa ja ionisoitumattomassa muodossa suhteessa, joka riippuu niiden pKa-arvosta ja ympäristön pH-arvosta. Ionisoitumattomassa muodossa lääkeaineet sitoutuvat helpommin plasman proteiineihin ja tunkeutuvat kudosesteiden läpi, erityisesti aivoihin, mikä vähentää niiden saatavuutta myöhempään metaboliaan. Plasman pH-arvon muutoksilla on epäselvä vaikutus lääkekinetiikkaan. Siten asidoosi lisää lääkeaineiden ionisaatioastetta ja vähentää niiden tunkeutumista aivokudokseen. Päinvastoin, happamampien lääkkeiden ionisaatio vähenee happamoivissa olosuhteissa, mikä helpottaa niiden suurempaa tunkeutumista keskushermostoon.
• Proteiiniin sitoutuminen. Heikot emäkset sitovat lääkeaineita albumiiniin, alfa-happoglykoproteiiniin ja lipoproteiineihin, mikä rajoittaa lääkkeiden pääsyä reseptoreihin. Esimerkkejä voimakkaasti plasman proteiineihin sitoutuvista lääkeaineista ovat propofoli ja pregnanoloni (jopa 98 %). Näistä lääkeaineista vain puolet tai vähemmän sitoutuu plasman albumiiniin ja loput pääasiassa alfa-happoglykoproteiiniin. Tulehdussairauksien, sydäninfarktin, munuaisten vajaatoiminnan, pitkälle edenneen syövän, äskettäisen leikkauksen ja nivelreuman kaltaisissa tiloissa alfa-happoglykoproteiinin pitoisuus ja lääkkeen sitoutuminen voivat lisääntyä. Lääkeaineen sitoutuneen osan lisääntyminen johtaa lääkkeen jakautumistilavuuden pienenemiseen ja samanaikaisesti puhdistuman pienenemiseen, joten T1/2P voi pysyä muuttumattomana. Raskaus ja ehkäisypillereiden käyttö voivat sitä vastoin vähentää alfa-happoglykoproteiinin pitoisuutta. Plasman proteiinien laimeneminen lisää lääkkeen vapaata osaa.
• Annos. Kliinisesti hyväksyttävinä annoksina laskimonsisäiset unilääkkeet eliminoituvat yleensä ensimmäisen kertaluvun kinetiikalla (riippuen lääkepitoisuudesta). Toistetut annokset tai pitkäaikainen infuusio voivat kuitenkin muuttaa farmakokinetiikkaa merkittävästi. T1/2p muuttuu vähiten etomidaatin ja propofolin pitkittyneen infuusion aikana. Jos kerta-annon jälkeen lääkepitoisuudet veressä ja aivoissa laskevat nopeasti kudoksiin uudelleenjakautumisen vuoksi ja vaikutuksen kesto määräytyy unilääkkeen uudelleenjakautumisen nopeuden mukaan, niin suuria tai toistuvia annoksia käytettäessä plasman lääkepitoisuudet pysyvät kliinisesti merkittävällä tasolla myös uudelleenjakautumisen jälkeen. Tässä tapauksessa vaikutuksen kesto määräytyy lääkkeen elimistöstä poistumisnopeuden mukaan, mikä vaatii pidemmän ajan.
• Ikä. Iän myötä lääkkeen farmakokinetiikka muuttuu alttiiksi useiden tekijöiden vaikutukselle, kuten lisääntyneelle rasvakudokselle, vähentyneelle proteiiniin sitoutumiselle, vähentyneelle maksan verenvirtaukselle ja maksaentsyymien aktiivisuudelle. Vastasyntyneillä lääkkeen puhdistuma pienenee ja T1/2beta pidentyy vähentyneen maksan verenvirtauksen ja alikehittyneiden maksaentsyymien vuoksi. Tehostuneet vaikutukset voivat johtua aivo-aivoesteestä (BBB) ja lääkkeen paremmasta kulkeutumisesta aivoihin. Alfa2-happoglykoproteiinin alhaiset pitoisuudet vastasyntyneillä ja imeväisillä johtavat myös anesteettien lisääntyneisiin vaikutuksiin, suurempaan jakautumistilavuuteen ja hitaampaan eliminaatioon.
• Maksan verenkierto. Maksan verenkierto on normaalisti noin 20 ml/kg/min. Lääkkeet, joiden puhdistuma on alhainen (alle 10 ml/kg/min), kuten tiopentaalinatrium, diatsepaami ja loratsepaami, reagoivat yleensä vähemmän maksan verenkierron muutoksiin. Hypnootit, joiden puhdistuma lähestyy maksan verenkiertoa, kuten propofoli ja etomidaatti, ovat herkkiä maksan verenkierron vähenemiselle. Suuret vatsan alueen leikkaukset voivat vähentää maksan verenkiertoa ja lääkkeiden puhdistumaa, mikä pidentää niiden T1/2beeta-aikaa. Useimmat hypnootit voivat aiheuttaa annoksesta riippuvaa hypotensiota, mikä voi myös osaltaan vähentää maksan verenkiertoa.
• Maksasairaus voi muuttaa farmakokinetiikkaa useilla mekanismeilla. Maksasairaus voi alentaa plasman proteiinitasoja ja lisätä kehon kokonaisnestemäärää. Virushepatiitti ja kirroosi vaikuttavat maksalohkojen perisentraaliseen vyöhykkeeseen ja vähentävät lääkeaineenvaihdunnan oksidatiivisia prosesseja. Krooninen aktiivinen hepatiitti ja primaarinen biliaarikirroosi vaikuttavat periportaaliseen vyöhykkeeseen ja niillä on suhteellisen pieni estävä vaikutus lääkeaineenvaihduntaan. Joidenkin lääkkeiden, kuten propofolin, jotka metaboloituvat maksan ulkopuolella, kinetiikkaan maksasairaus vaikuttaa vähemmän. Hyperbilirubinemia ja hypoalbuminemia voivat lisätä herkkyyttä monille laskimonsisäisille anesteeteille, erityisesti voimakkaasti proteiineihin sitoutuneille unilääkkeille. Bilirubiini kilpailee sitoutumiskohdista albumiiniin ja johtaa lääkkeen vapaan osuuden lisääntymiseen. Krooniset alkoholistit saattavat tarvita suurempia anestesia-annoksia, mikä ilmeisesti liittyy alkoholin stimuloivaan vaikutukseen aineenvaihduntaan osallistuviin sytokromi P450 -järjestelmän mikrosomaalisiin oksidatiivisiin entsyymeihin.
• Munuaissairaus. Koska suonensisäiset anesteetit ovat yleensä rasvaliukoisia, niiden erittyminen ei ole suoraan riippuvainen munuaisten toiminnasta. Niiden aktiiviset metaboliitit, jotka ovat yleensä vesiliukoisia, voivat kuitenkin olla hyvin herkkiä munuaisten toiminnan heikkenemiselle. Munuaisten vajaatoiminta ei ole merkittävä ongelma useimmille suonensisäisen anestesian induktiossa käytettäville lääkkeille, koska niiden metaboliitit ovat yleensä inaktiivisia ja myrkyttömiä.
• Lihavuus. Koska suonensisäiset anesteetit ovat yleensä erittäin lipofiilisiä, ne voivat kertyä lisääntyneissä määrin rasvakudokseen ja siten niillä on suurempi jakautumistilavuus, pienempi puhdistuma ja pidempi puoliintumisaika (T1/2) eliminaatiovaiheessa. Siksi on oikeampaa annostella lääke vähärasvaisen (korjatun) kehon massan perusteella.
• Istukka. Lääkkeen kulkeutumisen intensiteetti istukan läpi määräytyy monien tekijöiden perusteella: istukan kalvon kokonaispinta-ala ja paksuus, kohtu-istukan verenkierto, raskausikä, kohdun sävy, lääkemolekyylien koko, niiden liukoisuus lipideihin, proteiineihin sitoutuminen, ionisaatioaste, pitoisuusgradientti jne. Kaikkien muiden tekijöiden ollessa samat, laskimonsisäiset anesteetit tunkeutuvat helposti istukan läpi ja voivat vaikuttaa farmakologisesti sikiöön ja vastasyntyneeseen.