Propofoli

Propofoli on yksi kliiniseen käytäntöön viime aikoina käyttöön otetuista laskimonsisäisistä anesteeteista. Se on alkyylifenolijohdannainen (2,6-di-isopropyylifenoli), joka valmistetaan 1 %:n emulsiona, joka sisältää 10 % soijaöljyä, 2,25 % glyserolia ja 1,2 % kananmunan fosfatidia. Vaikka propofoli ei ole ihanteellinen anestesia, se on ansainnut tunnustusta anestesiologeilta ympäri maailmaa ainutlaatuisten farmakokineettisten ominaisuuksiensa ansiosta. Sen laajempaa käyttöä rajoittaa vain sen korkea hinta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofoli: paikka hoidossa

Ihanteellisen anestesialääkkeen etsintä johti propofolin luomiseen. Sille on ominaista hypnoottisen vaikutuksen nopea ja tasainen alkaminen, optimaalisten olosuhteiden luominen maskiventilaatiolle, kurkunpään tähystykselle ja kurkunpään hengitystien asentamiselle. Toisin kuin barbituraatit, BD, ketamiini ja natriumoksibaatti, propofolia annetaan vain laskimoon boluksena (mieluiten titraamalla) tai infuusiona (tiputus tai infuusio pumpulla). Kuten muidenkin anesteettien kohdalla, annoksen valintaan ja unen alkamisen nopeuteen propofolin annon jälkeen vaikuttavat sellaiset tekijät kuin esilääkityksen olemassaolo, antonopeus, ikä, potilaan tilan vaikeusaste ja yhdistelmä muiden lääkkeiden kanssa. Lapsilla propofolin induktioannos on suurempi kuin aikuisilla farmakokineettisten erojen vuoksi.

Anestesian ylläpitämiseksi propofolia käytetään perusunilääkkeenä yhdessä inhalaatioanesteetin tai muun laskimonsisäisen anesteetin (IVAA) kanssa. Se annetaan joko boluksena pieninä 10–40 mg:n annoksina muutaman minuutin välein kliinisen tarpeen mukaan tai infuusiona, mikä on epäilemättä parempi vaihtoehto, koska se luo vakaan lääkepitoisuuden veressä ja lisää käyttömukavuutta. 1980-luvun klassinen antotapa 10–8–6 mg/kg/h (1 mg/kg:n boluksen jälkeen infuusio 10 minuuttia nopeudella 10 mg/kg/h, seuraavat 10 minuuttia 8 mg/kg/h, sitten 6 mg/kg/h) on nykyään harvemmin käytetty, koska se ei mahdollista propofolin pitoisuuden nopeaa nousua veressä, bolusmäärää ei ole aina helppo määrittää ja tarvittaessa vähentää anestesian syvyyttä lopettamalla infuusio; sopivan ajankohdan määrittäminen sen jatkamiselle on vaikeaa.

Verrattuna muihin anestesialääkkeisiin, propofolin farmakokinetiikka on hyvin mallinnettu. Tämä oli edellytys propofoli-infuusiomenetelmän käytännön toteuttamiselle kohdeveren pitoisuuden (TBC) avulla luomalla ruiskuperfusoreita, joissa on sisäänrakennetut mikroprosessorit. Tällainen järjestelmä vapauttaa anestesialääkärin monimutkaisista aritmeettisista laskelmista halutun lääkepitoisuuden luomiseksi vereen (ts. infuusionopeuksien valitsemiseksi), mahdollistaa laajan valikoiman antonopeuksia, osoittaa selvästi titrausvaikutuksen ja ohjaa heräämisen ajoitusta infuusion lopettamisen yhteydessä, yhdistää helppokäyttöisyyden ja anestesian syvyyden hallittavuuden.

Propofoli on osoittautunut tehokkaaksi sydänanestesiologiassa leikkauksen jälkeisen ja sen jälkeisen hemodynamiikan vakautta ja iskeemisten jaksojen esiintyvyyden vähenemistä hyödyntäen. Aivojen, selkärangan ja selkäytimen leikkauksissa propofolin käyttö mahdollistaa tarvittaessa heräämistestin suorittamisen, mikä tekee siitä vaihtoehdon inhalaatioanestesialle.

Propofoli on ensisijainen lääke avohoidossa annettavaan anestesiaan, koska se herättää nopeasti, palauttaa orientaation ja aktivoitumisen. Nämä ominaisuudet ovat verrattavissa inhalaatioanesteettien parhaisiin edustajiin, ja leikkauspotilaiden pahoinvoinnin ja oksentelun todennäköisyys on pieni. Nielemisrefleksin nopea palautuminen edistää aikaisempaa turvallista ruoanottoa.

Toinen laskimonsisäisten ei-barbituraattisten hypnoottisten lääkkeiden käyttöalue on sedaatio alueellisessa anestesiassa tehtävien leikkausten aikana, lyhytaikaisissa terapeuttisissa ja diagnostisissa toimenpiteissä sekä tehohoitoyksiköissä.

Propofolia pidetään yhtenä parhaista sedatiivisista lääkkeistä. Sille on ominaista halutun sedaation nopea saavuttaminen titrauksella ja nopea tajunnan palautuminen jopa pitkien infuusiojaksojen aikana. Sitä käytetään myös potilaan kontrolloimaan sedaatioon, ja sillä on etuja midatsolaamiin verrattuna.

Propofolilla on hyvät ominaisuudet induktioaineena, kontrolloituna unilääkkeenä ylläpitovaiheessa ja parhaat toipumisominaisuudet anestesian jälkeen. Sen käyttö on kuitenkin vaarallista potilailla, joilla on basaalisolukarsinooman puutos ja verenkiertohäiriö.

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Propofolin uskotaan stimuloivan GABA-reseptorin beeta-alayksikköä aktivoimalla kloridi-ionikanavia. Lisäksi se estää myös NMDA-reseptoreita.

Etomidaatin pääasiallinen vaikutusmekanismi liittyy todennäköisesti GABA-järjestelmään. Tässä tapauksessa GABA-reseptorin alfa-, gamma-, beeta1- ja beeta2-alayksiköt ovat erityisen herkkiä. Steroidien rauhoittavan ja hypnoottisen vaikutuksen mekanismi liittyy myös GABA-reseptorien modulointiin.

Vaikutus keskushermostoon

Propofolilla ei ole kipua lievittävää vaikutusta, ja siksi sitä pidetään ensisijaisesti unilääkkeenä. Ilman muita lääkkeitä (opioideja, lihasrelaksantteja), jopa suhteellisen suurina annoksina, voidaan havaita raajojen tahattomia liikkeitä, erityisesti traumaattisen ärsytyksen yhteydessä. Propofolin pitoisuus, jolla 50 % potilaista ei reagoi ihoviiltoon, on erittäin korkea ja on 16 μg/ml verta. Vertailun vuoksi: 66 % dityppioksidin läsnä ollessa se laskee 2,5 μg/ml:aan ja morfiiniesilääkityksen yhteydessä 1,7 μg/ml:aan.

Käytetystä annoksesta riippuen propofoli aiheuttaa sedaatiota, amnesiaa ja unta. Nukahtaminen tapahtuu hitaasti ilman vireystilaa. Herätessään potilaat ovat yleensä tyytyväisiä anestesiaan, omahyväisiä ja raportoivat joskus hallusinaatioita ja seksuaalisia unia. Amnesiaa aiheuttavassa kyvyssään propofoli on lähellä midatsolaamia ja parempi kuin natriumtiopentaali.

Vaikutus aivoverenkiertoon

Normaalin kallonsisäisen paineen omaavilla potilailla propofolin aloittamisen jälkeen se laskee noin 30 % ja kallonsisäinen paine laskee hieman (10 %). Kohonneella kallonsisäisellä paineella sen lasku on selvempi (30–50 %); myös kallonsisäisen paineen lasku on havaittavampi. Näiden parametrien nousun estämiseksi henkitorven intubaation aikana on annettava opioideja tai lisäannos propofolia. Propofoli ei muuta aivoverisuonten autoregulaatiota systeemisen verenpaineen ja hiilidioksiditasojen muutosten vaikutuksesta. Kun tärkeimmät aivojen aineenvaihduntavakiot (glukoosi, laktaatti) pysyvät muuttumattomina, PM02 laskee keskimäärin 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroenkefalografinen kuva

Propofolia käytettäessä EEG:lle on ominaista aluksi os-rytmin lisääntyminen, jota seuraa y- ja 9-aallon aktiivisuuden hallitseminen. Lääkeaineen pitoisuuden merkittävän nousun myötä veressä (yli 8 μg/ml) aaltojen amplitudi pienenee huomattavasti ja ajoittain esiintyy suppressiopurskeita. Yleisesti ottaen EEG:n muutokset ovat samanlaisia kuin barbituraattien käytön yhteydessä.

Propofolin pitoisuus veressä, kyky reagoida ärsykkeisiin ja muistojen läsnäolo korreloivat hyvin BIS-arvojen kanssa. Propofoli aiheuttaa varhaisten aivokuoren vasteiden amplitudin pienenemistä ja lisää hieman SSEP- ja MEP-vasteiden latenssia. Propofolin vaikutus MEP-vasteisiin on voimakkaampi kuin etomidaatin. Propofoli aiheuttaa annoksesta riippuvan amplitudin pienenemisen ja keskilatenssin omaavien SEP-vasteiden latenssin kasvun. On huomattava, että se on yksi niistä lääkkeistä, jotka tarjoavat edellä mainituista aivojen sähköisen aktiivisuuden signaalien käsittelyvaihtoehdoista eniten informaatiota anestesian aikana.

Tiedot propofolin vaikutuksesta kouristuskohtauksiin ja epileptiformisiin EEG-aktiivisuuteen ovat suurelta osin ristiriitaisia. Useat tutkijat ovat antaneet sille sekä antikonvulsiivisia ominaisuuksia että päinvastoin kyvyn aiheuttaa vakavia epileptisiä kohtauksia. Yleisesti ottaen on tunnustettava, että kouristuskohtausten todennäköisyys propofolin käytön taustalla on pieni, myös epilepsiapotilailla.

Monet tutkimukset ovat vahvistaneet propofolin subhypnoottisten annosten pahoinvointia lievittävät ominaisuudet, myös kemoterapian aikana. Tämä erottaa sen kaikista muista käytetyistä anesteeteista. Propofolin pahoinvointia lievittävän vaikutuksen mekanismi ei ole täysin selvä. On näyttöä siitä, ettei sillä ole vaikutusta B2-dopamiinireseptoreihin eikä rasvaemulsiolla ole osaa tähän vaikutukseen. Toisin kuin muut laskimonsisäiset unilääkkeet (esim. natriumtiopentaali), propofoli lamauttaa subkortikaalisia keskuksia. On esitetty, että propofoli muuttaa subkortikaalisia yhteyksiä tai lamauttaa suoraan oksennuskeskusta.

Monikomponenttianestesiassa, erityisesti opioidien käytössä, propofolin kyky estää leikkaushoidon jälkeistä pahoinvointia (PONV) luonnollisesti heikkenee. Paljon vaikuttavat myös muut PONV:n esiintymisen riskitekijät (potilaan omat ominaisuudet, kirurgisen toimenpiteen tyyppi). Kaikkien muiden tekijöiden ollessa samat, PONV-oireyhtymän esiintyvyys on merkittävästi pienempi käytettäessä propofolia perusunilääkkeenä, mutta propofoli-opioidianestesian keston pidentyminen tasoittaa sen ilmoitetun edun tiopentaali-isofluraanianestesiaan verrattuna.

Kolestaasin yhteydessä ja opioidien käytön yhteydessä on raportoitu kutinan vähenemistä propofolin subhypnoottisten annosten käyttöönoton yhteydessä. Tämä vaikutus liittyy mahdollisesti lääkkeen kykyyn estää selkäytimen toimintaa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

Anestesian induktion aikana propofoli aiheuttaa vasodilataatiota ja sydänlihaksen lamautumista. Samanaikaisista sydän- ja verisuonisairauksista riippumatta propofolin anto aiheuttaa merkittävän verenpaineen laskun (systolinen, diastolinen ja keskipaine), iskutilavuuden (SV) pienenemisen (noin 20 %), sydänindeksin (CI) pienenemisen (noin 15 %), perifeerisen verisuonten kokonaisvastuksen (TPVR) pienenemisen (15–25 %) ja vasemman kammion iskutyöindeksin (LVSI) pienenemisen (noin 30 %). Sydänläppävikapotilailla se vähentää sekä esikuormitusta että jälkikuormitusta. Arteriolien ja laskimoiden sileiden lihaskuitujen rentoutuminen johtuu sympaattisen vasokonstriktion estosta. Negatiivinen inotrooppinen vaikutus voi liittyä solunsisäisen kalsiumpitoisuuden laskuun.

Hypotensio voi olla selvempää hypovolemiaa, vasemman kammion vajaatoimintaa ja iäkkäillä potilailla, ja se riippuu suoraan annetusta annoksesta ja lääkkeen pitoisuudesta plasmassa, antonopeudesta, esilääkityksen olemassaolosta ja muiden samanaikaisesta induktiolääkkeiden käytöstä. Propofolin huippupitoisuus plasmassa bolusannoksen jälkeen on merkittävästi korkeampi kuin infuusiomenetelmällä, joten verenpaineen lasku on selvempi lasketun annoksen bolusannolla.

Suoran kurkunpään tähystyksen ja henkitorven intubaation seurauksena verenpaine nousee, mutta tämän verenpainetta nostavan reaktion aste on pienempi kuin barbituraattien käytön yhteydessä. Propofoli on paras laskimonsisäinen hypnootti, joka estää hemodynaamisen vasteen kurkunpään maskin asentamiselle. Välittömästi anestesian aloittamisen jälkeen silmänpaine laskee merkittävästi (30–40 %) ja normalisoituu henkitorven intubaation jälkeen.

Propofolille on ominaista, että suojaava barorefleksi heikkenee hypotension seurauksena. Propofoli heikentää sympaattisen hermoston toimintaa merkittävämmin kuin parasympaattisen. Se ei vaikuta sinus- ja eteis-kammiosolmukkeiden johtuvuuteen tai toimintaan.

Harvinaisia tapauksia vakavasta bradykardiasta ja asystoliasta on raportoitu propofolin annon jälkeen. On huomattava, että nämä olivat terveitä aikuispotilaita, jotka saivat antikolinergistä estolääkitystä. Bradykardiaan liittyvä kuolleisuus on 1,4:100 000 propofolin annon tapausta kohden.

Anestesian ylläpitovaiheessa verenpaine pysyy 20–30 % alentuneena lähtötasoon verrattuna. Propofolin yksittäiskäytössä OPSS laskee 30 %:iin lähtötasosta, eivätkä SOS ja CI muutu. Dityppioksidin tai opioidien yhteiskäytössä SOS ja CI sitä vastoin laskevat, mutta OPSS muuttuu merkityksettömästi. Näin ollen sympaattisen refleksireaktion vaimennus hypotension yhteydessä säilyy. Propofoli vähentää sepelvaltimoiden verenkiertoa ja sydänlihaksen hapenkulutusta, kun taas emissio- ja kulutussuhde pysyy muuttumattomana.

Vasodilataation vuoksi propofoli heikentää kehon kykyä säädellä lämpöä, mikä johtaa hypotermiaan.

Vaikutus hengityselimiin

Propofolin annon jälkeen havaitaan merkittävä VO2-arvon lasku ja lyhytaikainen RR-arvon nousu. Propofoli aiheuttaa hengityspysähdyksen, jonka todennäköisyys ja kesto riippuvat annoksesta, antonopeudesta ja esilääkityksen olemassaolosta. Induktioannoksen annon jälkeen uniapneaa esiintyy 25–35 %:ssa tapauksista ja se voi kestää yli 30 sekuntia. Uniapnean kesto pitenee, kun opioideja lisätään esilääkitykseen tai induktioon.

Propofolilla on pidempikestoinen vaikutus oikeaan refluksitilaan (RV) kuin refluksivirukseen (RR). Kuten muutkin anesteetit, se aiheuttaa hengityskeskuksen vasteen laskua hiilidioksidipitoisuuksiin. Toisin kuin inhalaatioanesteetit, plasman propofolipitoisuuden kaksinkertaistaminen ei kuitenkaan johda PaCOa:n lisäntymiseen. Kuten barbituraattien kohdalla, PaO2 ei muutu merkittävästi, mutta ventilaation vaste hypoksiaan heikkenee. Propofoli ei estä hypoksian aiheuttamaa vasokonstriktiota yhden keuhkon ventilaation aikana. Pitkäaikaisessa infuusiossa, mukaan lukien sedatiiviset annokset, RV ja RR pysyvät pienentyneinä.

Propofolilla on jonkin verran keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta, myös keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla. Mutta tässä se on merkittävästi huonompi kuin halotaani. Kurkunpään kouristus on epätodennäköinen.

Vaikutukset ruoansulatuskanavaan ja munuaisiin

Propofoli ei muuta merkittävästi ruoansulatuskanavan motiliteettia tai maksan toimintaa. Maksan verenvirtauksen heikkeneminen johtuu systeemisen verenpaineen laskusta. Pitkäaikaisen infuusion aikana virtsan väri (vihreä sävy fenolien läsnäolon vuoksi) ja läpinäkyvyys (sameus virtsahappokiteiden vuoksi) voivat muuttua, mutta tämä ei muuta munuaisten toimintaa.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Vaikutus hormonaaliseen vasteeseen

Propofoli ei vaikuta merkittävästi kortisolin, aldosteronin tai reniinin tuotantoon eikä vasteeseen ACTH-pitoisuuden muutoksiin.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Vaikutus hermo-lihasliitokseen

Kuten tiopentaalinatrium, propofoli ei vaikuta lihasrelaksanttien estämään hermo-lihasliitokseen. Se ei aiheuta lihasjännitystä ja se heikentää nielurefleksejä, mikä luo hyvät olosuhteet kurkunpään maskin asettamiselle ja henkitorven intubaatiolle pelkän propofolin käytön jälkeen. Se kuitenkin lisää aspiraation todennäköisyyttä potilailla, joilla on oksentelun ja regurgitaation riski.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Muut vaikutukset

Propofolilla on antioksidanttisia ominaisuuksia, jotka ovat samanlaisia kuin E-vitamiinilla. Tämä vaikutus voi osittain liittyä lääkkeen fenolirakenteeseen. Propofolin fenoliradikaaleilla on estävä vaikutus lipidiperoksidaatioprosesseihin. Propofoli rajoittaa kalsiumionien virtausta soluihin, mikä suojaa kalsiumin aiheuttamalta soluapoptoosilta.

Natriumoksibaatilla on voimakkaita systeemisiä antihypoksisia ja radioprotektiivisia ominaisuuksia, se lisää vastustuskykyä asidoosille ja hypotermialle. Lääke on tehokas paikallisessa hypoksiassa, erityisesti verkkokalvon hypoksiassa. Annostelun jälkeen se osallistuu aktiivisesti solujen aineenvaihduntaan, joten sitä kutsutaan metaboliseksi hypnoottiksi.

Propofoli ei aiheuta pahanlaatuista hypertermiaa. Propofolin ja etomidaatin käyttö perinnöllistä porfyriaa sairastavilla potilailla on turvallista.

Suvaitsevaisuus ja riippuvuus

Propofolitoleranssia voi esiintyä toistuvien anestesioiden tai usean päivän sedaatioinfuusion yhteydessä. Propofoliriippuvuutta on raportoitu.

Farmakokinetiikka

Propofolia annetaan laskimoon, mikä mahdollistaa korkeiden pitoisuuksien nopean saavuttamisen veressä. Sen erittäin korkea rasvaliukoisuus määrää lääkkeen nopean tunkeutumisen aivoihin ja tasapainopitoisuuksien saavuttamisen. Vaikutuksen alkaminen vastaa yhtä kyynärvarsi-aivoverenkiertoa. Induktioannoksen jälkeen huippuvaikutus saavutetaan noin 90 sekunnissa, anestesian kesto 5–10 minuuttia.

Useimpien laskimonsisäisten unilääkkeiden vaikutuksen kesto riippuu suurelta osin annetusta annoksesta ja määräytyy aivojen ja veren uudelleenjakautumisen nopeuden mukaan muihin kudoksiin. Propofolin farmakokinetiikkaa eri annoksilla kuvataan käyttämällä kaksi- tai kolmisektorista (kolmikammioista) mallia riippumatta annetun boluksen koosta. Kaksikammioista mallia käytettäessä propofolin alkuvaiheen puoliintumisaika (T1/2) jakautumisvaiheessa on 2–8 minuuttia ja eliminaatiovaiheessa 1–3 tuntia. Kolmisektorista kineettistä mallia edustaa kolmieksponenttiyhtälö, ja se sisältää ensisijaisen nopean jakautumisen, hitaan uudelleenjakautumisen ja sektorijakautumisen, ottaen huomioon lääkkeiden väistämättömän kertymisen. Propofolin puoliintumisaika (T1/2) nopean jakautumisen alkuvaiheessa vaihtelee 1–8 minuutin, hitaan jakautumisvaiheen 30–70 minuutin ja eliminaatiovaiheen 4–23 tunnin välillä. Tämä pidempi puoliintumisaika (T1/2) eliminaatiovaiheessa heijastaa tarkemmin lääkkeen hidasta palautumista huonosti perfusoiduista kudoksista keskussektoriin myöhempää eliminaatiota varten. Mutta se ei vaikuta heräämisnopeuteen. Pitkäaikaisessa infuusiossa on tärkeää ottaa huomioon lääkkeen tilannekohtainen puoliintumisaika (T1/2).

Propofolin jakautumistilavuus välittömästi injektion jälkeen ei ole kovin suuri ja on noin 20–40 l, mutta vakaassa tilassa se kasvaa ja vaihtelee 150:stä 700 litraan terveillä vapaaehtoisilla, ja iäkkäillä se voi nousta 1900 litraan. Lääkkeille on ominaista korkea puhdistuma keskushermostosta ja hidas palautuminen huonosti perfusoiduista kudoksista takaisin elimistöstä. Pääasiallinen metabolia tapahtuu maksassa, jossa propofoli muodostaa vesiliukoisia inaktiivisia metaboliitteja (glukuronidia ja sulfaattia). Jopa 2 % lääkkeestä erittyy muuttumattomana ulosteeseen ja alle 1 % virtsaan. Propofolille on ominaista korkea kokonaispuhdistuma (1,5–2,2 l/min), joka ylittää maksan verenkierron, mikä viittaa ekstrahepaattisiin metaboliareitteihin (mahdollisesti keuhkojen kautta).

Siten propofolin hypnoottisen vaikutuksen ennenaikainen päättyminen johtuu sen nopeasta jakautumisesta suureen määrään farmakologisesti inaktiivisia kudoksia ja voimakkaasta aineenvaihdunnasta, joka ylittää sen hitaan palautumisen keskushermostoon.

Propofolin farmakokinetiikkaan vaikuttavat tekijät, kuten ikä, sukupuoli, samanaikaiset sairaudet, paino ja samanaikaisesti käytettävät lääkkeet. Iäkkäillä potilailla propofolin keskuskammion tilavuus ja puhdistuma ovat pienemmät kuin aikuisilla. Lapsilla sitä vastoin keskuskammion tilavuus on suurempi (50 %) ja puhdistuma suurempi (25 %) laskettuna painoon nähden. Siksi propofoliannoksia tulisi pienentää iäkkäillä potilailla ja suurentaa lapsilla. On kuitenkin huomattava, että tiedot propofolin induktioannosten muutoksista iäkkäillä potilailla eivät ole yhtä vakuuttavia kuin bentsodiatsepiinien tapauksessa. Naisilla jakautumistilavuuden ja puhdistuman arvot ovat suuremmat, vaikka T1/2 ei eroakaan miesten arvoista. Maksasairauksissa propofolin keskuskammion tilavuus ja jakautumistilavuus kasvavat, kun taas T1/2 pidentyy hieman eikä puhdistuma muutu. Vähentämällä maksan verenkiertoa propofoli voi hidastaa omaa puhdistumaansa. Mutta tärkeämpää on sen vaikutus omaan uudelleenjakautumiseen kudosten välillä vähentämällä SV:tä. On otettava huomioon, että IR-laitetta käytettäessä keskuskammion tilavuus kasvaa ja siten lääkkeen tarvittava alkuannos.

Opioidien vaikutus propofolin kinetiikkaan on pitkälti ristiriitaista ja yksilöllistä. On näyttöä siitä, että kerta-annos fentanyyliä ei muuta propofolin farmakokinetiikkaa. Muiden tietojen mukaan fentanyyli voi pienentää propofolin jakautumistilavuutta ja kokonaispuhdistumaa sekä vähentää propofolin imeytymistä keuhkoihin.

Propofolin pitoisuuksien puolittuminen 8 tunnin infuusion jälkeen kestää alle 40 minuuttia. Ja koska kliinisesti käytetyt infuusionopeudet edellyttävät tyypillisesti propofolin pitoisuuksien pienentämistä alle 50 prosenttiin anestesian tai sedaation ylläpitämiseen tarvittavista pitoisuuksista, tajunnan palautuminen on nopeaa jopa pitkittyneiden infuusioiden jälkeen. Siten propofoli sopii etomidaatin ohella paremmin kuin muut unilääkkeet pitkäaikaiseen anestesia- tai sedaatioonin infuusioon.

Vasta-aiheet

Propofolin käytön ehdoton vasta-aihe on intoleranssi tälle lääkkeelle tai sen aineosille. Suhteellinen vasta-aihe on eri syistä johtuva hypovolemia, vaikea sepelvaltimoiden ja aivojen ateroskleroosi, tilat, joissa CPP:n lasku ei ole toivottavaa. Propofolia ei suositella käytettäväksi raskauden aikana eikä synnytysanestesiassa (paitsi raskaudenkeskeytys).

Propofolia ei käytetä anestesiaan alle 3-vuotiaille lapsille eikä sedaatioon tehohoidossa kaikenikäisille lapsille, koska sen osuutta useisiin kuolemaan johtaneisiin lopputuloksiin tässä ikäryhmässä tutkitaan vielä. Uuden propofolin annosmuodon, joka sisältää pitkä- ja keskipitkäketjuisten triglyseridien seosta, käyttö on sallittua yhden kuukauden iästä alkaen. Etomidaatin käyttö on vasta-aiheista lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kortikosteroidien ja mineralokortikoidien tuotannon heikkenemisen vuoksi se on vasta-aiheista pitkäaikaiseen sedaatioon tehohoidossa. Etomidaatin käyttöä pidetään sopimattomana potilailla, joilla on suuri leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun riski.

[ 30 ], [ 31 ]

Siedettävyys ja sivuvaikutukset

Potilaat sietävät propofolia ja etomidaattia yleensä hyvin. Monissa tapauksissa potilaat tuntevat kuitenkin heikkoutta ja väsymystä jonkin aikaa etomidaattianestesian jälkeen. Useimmat propofolin haittavaikutukset liittyvät yliannostukseen ja alkuvaiheen hypovolemiaan.

Kipua sisään laitettaessa

Propofoli ja pregnenoloni aiheuttavat kohtalaista kipua.

Propofolin antaminen aiheuttaa vähemmän kipua kuin etomidaatilla, mutta enemmän kuin natriumtiopentaalilla. Kipua voidaan lievittää käyttämällä suurempia suonia, antamalla ensin (20–30 sekuntia) 1 % lidokaiinia, muita paikallispuudutteita (prilokaiini, prokaiini) tai nopeasti vaikuttavia opioideja (alfentaniili, remifentaniili). Propofolin sekoittaminen lidokaiiniin (0,1 mg/kg) on mahdollista. Hieman heikompi vaikutus saavutetaan levittämällä ensin (1 tunti) 2,5 % lidokaiinia ja 2,5 % prilokaiinia sisältävää voidetta aiotulle propofolin antopaikalle. Kipua voidaan lievittää antamalla ensin 10 mg labetalolia tai 20 mg ketamiinia. Tromboflebiitti on harvinainen (< 1 %). Yritykset luoda ei-lipidiliuotetta propofolille ovat toistaiseksi epäonnistuneet liuottimen aiheuttaman tromboflebiitin suuren esiintyvyyden vuoksi (jopa 93 %). Lääkkeen parasaalinen anto aiheuttaa eryteemaa, joka häviää ilman hoitoa. Propofolin vahingossa tapahtuvaan valtimoon antoon liittyy voimakasta kipua, mutta se ei vaurioita verisuonten endoteelia.

Hengityslama

Propofolia käytettäessä uniapneaa esiintyy samalla taajuudella kuin barbituraattien annon jälkeen, mutta se kestää useammin yli 30 sekuntia, erityisesti opioidien kanssa yhdistettynä.

Hemodynaamiset muutokset

Propofolilla annettavan anestesian induktion aikana suurin kliininen merkitys on verenpaineen lasku, jonka aste on suurempi hypovolemiapotilailla, iäkkäillä ja opioidien yhdistelmähoidossa. Lisäksi myöhempi kurkunpään tähystys ja intubaatio eivät aiheuta yhtä voimakasta hyperdynaamista vastetta kuin barbituraattien induktion aikana. Hypotensio estetään ja eliminoidaan infuusiokuormalla. Jos vagotonisten vaikutusten esto antikolinergisillä lääkkeillä ei ole tehoa, on käytettävä sympatomimeettejä, kuten isoproterenolia tai adrenaliinia. Pitkäaikaisen propofolilla annettavan sedaation aikana tehohoitoyksiköissä olevilla lapsilla on kuvattu metabolisen asidoosin, "lipidiplasman" ja refraktaarisen bradykardian kehittymistä, johon liittyy etenevä sydämen vajaatoiminta, joka joissakin tapauksissa on johtanut kuolemaan.

Allergiset reaktiot

Vaikka propofolin annon jälkeen ei havaittu muutoksia immunoglobuliini-, komplementti- tai histamiinitasoissa, lääke voi aiheuttaa anafylaktoidisia reaktioita, kuten punoitusta, hypotensiota ja bronkospasmia. Tällaisten reaktioiden esiintyvyyden on raportoitu olevan alle 1:250 000. Anafylaksian todennäköisyys on suurempi potilailla, joilla on ollut allergisia reaktioita, mukaan lukien lihasrelaksanttien aiheuttamat reaktiot. Allergisista reaktioista vastaavat propofolin fenoliydin ja di-isopropyylisivuketju, eikä niinkään rasvaemulsio. Anafylaksia ensimmäisen käyttökerran aikana on mahdollinen potilailla, jotka ovat herkistyneet di-isopropyyliradikaalille, jota esiintyy joissakin ihotautilääkkeissä (finalgon, zineriitti). Fenoliydin on myös osa monien lääkkeiden rakennetta. Propofoli ei ole vasta-aiheinen potilailla, joilla on munanvalkuaisallergia, koska se toteutuu albumiinifraktion kautta.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Leikkauksen jälkeinen pahoinvointi- ja oksenteluoireyhtymä

Propofolia käytetään harvoin postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun aiheuttajana. Sen sijaan monet tutkijat pitävät sitä unilääkkeenä, jolla on antiemeettisiä ominaisuuksia.

Heräämisreaktiot

Propofolianestesiaa käytettäessä herääminen tapahtuu nopeimmin, jolloin orientaatio on selkeä ja tajunta ja henkiset toiminnot palautuvat selvästi. Harvinaisissa tapauksissa levottomuus, neurologiset ja mielenterveyshäiriöt sekä astenia ovat mahdollisia.

Vaikutus immuniteettiin

Propofoli ei muuta polymorfonukleaaristen leukosyyttien kemotaksiaa, mutta estää fagosytoosia, erityisesti Staphylococcus aureuksen ja Escherichia colin osalta. Lisäksi liuottimen luoma rasvainen ympäristö edistää patogeenisen mikroflooran nopeaa kasvua, jos aseptisia varotoimia ei noudateta. Nämä olosuhteet tekevät propofolista mahdollisesti vastuussa systeemisistä infektioista pitkäaikaisessa käytössä.

Muut vaikutukset

Propofolilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta hemostaasiin ja fibrinolyysiin, vaikka rasvaemulsio vähentää verihiutaleiden aggregaatiota in vitro.

Vuorovaikutus

Propofolia käytetään useimmiten unilääkkeenä yhdessä muiden anestesialääkkeiden (muiden laskimonsisäisten anesteettien, opioidien, inhalaatioanesteettien, lihasrelaksanttien, apulääkkeiden) kanssa. Anesteettien farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia voi esiintyä hemodynaamisten muutosten aiheuttamien jakautumisen ja puhdistuman muutosten, proteiiniin sitoutumisen tai metabolian muutosten entsyymien aktivaation tai eston vuoksi. Mutta anesteettien farmakodynaamisilla yhteisvaikutuksilla on paljon suurempi kliininen merkitys.

Suositeltuja laskettuja annoksia pienennetään potilailla, jotka saavat esilääkitystä ja samanaikaista induktiota. Yhdistelmä ketamiinin kanssa mahdollistaa propofolin luontaisen hemodynamiikan laman välttämisen ja neutraloi sen negatiiviset hemodynaamiset vaikutukset. Samanaikainen induktio midatsolaamin kanssa vähentää myös annetun propofolin määrää, mikä vähentää propofolin lamaavaa vaikutusta hemodynamiikkaan eikä hidasta heräämisvaihetta. Propofolin yhdistelmä tiopentaalin tai BD:n kanssa estää mahdollisen spontaanin lihasaktiivisuuden. Käytettäessä propofolia natriumtiopentaalin tai BD:n kanssa havaitaan synergististä vaikutusta rauhoittaviin, hypnoottisiin ja amnestisiin vaikutuksiin. Propofolin käyttö yhdessä lääkkeiden kanssa, joilla on samanlainen vaikutus hemodynamiikkaan (barbituraatit), ei kuitenkaan ilmeisesti ole toivottavaa.

Dityppioksidin ja isofluraanin käyttö vähentää myös propofolin kulutusta. Esimerkiksi 60-prosenttista dityppioksidia sisältävän seoksen hengittämisen taustalla propofolin EC50-arvo laskee 14,3:sta 3,85 μg/ml:aan. Tämä on tärkeää taloudellisesta näkökulmasta, mutta vie TIVA:lta sen tärkeimmät edut. Esmololi vähentää myös propofolin tarvetta induktiovaiheessa.

Fentanyyliryhmän voimakkaat opioidit (sufentaniili, remifentaniili) vähentävät yhdessä käytettynä sekä propofolin jakautumista että puhdistumaa. Tämä vaatii niiden varovaista yhdistämistä potilailla, joilla on basaalisolukarsinooman puutos, vaikean hypotension ja bradykardian riskin vuoksi. Samoista syistä propofolin ja vegetaatiota stabiloivien lääkkeiden (klonidiini, droperidoli) yhteiskäytön mahdollisuudet ovat rajalliset. Käytettäessä suksametoniumia induktion aikana on otettava huomioon propofolin vagotoninen vaikutus. Opioidien ja propofolin synergismi mahdollistaa annetun propofolin määrän vähentämisen, mikä ei pahenna anestesiasta toipumisen parametreja lyhytaikaisissa interventioissa. Jatkuvalla infuusiolla herääminen tapahtuu nopeammin remifentaniililla kuin propofolin yhdistelmällä alfentaniilin, sufentaniilin tai fentanyylin kanssa. Tämä mahdollistaa suhteellisen alhaisempien propofolin infuusionopeuksien ja suurempien remifentaniili-infuusionopeuksien käytön.

Propofoli, annoksesta riippuen, estää sytokromi P450:n aktiivisuutta, mikä voi vähentää biotransformaation nopeutta ja tehostaa tämän entsymaattisen järjestelmän kautta metaboloituvien lääkkeiden vaikutuksia.

Varoitukset

Huolimatta ei-barbituraattisten rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden ilmeisistä yksilöllisistä eduista ja suhteellisesta turvallisuudesta, on otettava huomioon seuraavat tekijät:

• Iäkkäillä potilailla riittävän anestesian varmistamiseksi tarvitaan 25–50 % pienempi propofolipitoisuus veressä. Lapsilla sekä painoon suhteutettujen propofolin induktio- että ylläpitoannosten tulee olla suurempia kuin aikuisilla.
• intervention kesto. Propofolin ainutlaatuiset farmakokineettiset ominaisuudet mahdollistavat sen käytön hypnoottisena komponenttina pitkittyneen anestesian ylläpitämiseksi, jolloin pitkittyneen tajunnantason lamaantumisen riski on pieni. Lääkeaine kuitenkin kertyy elimistöön jossain määrin. Tämä selittää tarpeen hidastaa infuusionopeutta intervention keston pidentyessä. Propofolin käyttö pitkittyneeseen sedaatioon tehohoitopotilailla vaatii veren lipiditasojen säännöllistä seurantaa.
• samanaikaiset sydän- ja verisuonisairaudet. Propofolin käyttö sydän- ja verisuonisairauksia sekä heikentäviä sairauksia sairastavilla potilailla vaatii varovaisuutta sen hemodynamiikkaa lamaavan vaikutuksen vuoksi. Propofolin vagotonisen vaikutuksen vuoksi sykkeen kompensoivaa nousua ei välttämättä tapahdu. Propofolin annon aikana tapahtuvan hemodynamiikan laman astetta voidaan vähentää alustavalla nesteytyksellä ja hitaalla annolla titraamalla. Propofolia ei tule käyttää sokkipotilailla eikä epäiltäessä suurta verenvuotoa. Propofolia tulee käyttää varoen lapsilla strabismuksen korjausleikkauksen aikana, koska silmän ja sydämen refleksin lisääntymisen todennäköisyys on mahdollinen.
• samanaikaiset hengitystiesairaudet eivät vaikuta merkittävästi propofolin annostukseen. Keuhkoastma ei ole propofolin käytön vasta-aihe, mutta se toimii ketamiinin käytön indikaationa.
• samanaikaiset maksasairaudet. Vaikka propofolin farmakokinetiikassa ei havaita muutoksia maksakirroosissa, toipuminen sen käytön jälkeen on näillä potilailla hitaampaa. Krooninen alkoholiriippuvuus ei aina vaadi propofolin annosten suurentamista. Krooninen alkoholismi aiheuttaa vain vähäisiä muutoksia propofolin farmakokinetiikkaan, mutta toipuminen voi olla myös jonkin verran hitaampaa.
• samanaikaiset munuaissairaudet eivät muuta merkittävästi propofolin farmakokinetiikkaa ja annostusohjetta;
• Kivunlievitys synnytyksen aikana, vaikutus sikiöön, GHB on vaaraton sikiölle, ei estä kohdun supistuvuutta, helpottaa kohdunkaulan avautumista ja sitä voidaan siksi käyttää kivunlievitykseen synnytyksen aikana. Propofoli vähentää kohdun perustason sävyä ja supistuvuutta, läpäisee istukan ja voi aiheuttaa sikiön lamaantumista. Siksi sitä ei tule käyttää raskauden eikä synnytyksen jälkeisen anestesian aikana. Sitä voidaan käyttää raskaudenkeskeyttämiseen ensimmäisen kolmanneksen aikana. Lääkkeen turvallisuutta vastasyntyneille imetyksen aikana ei tiedetä;
• kallonsisäinen patologia. Yleisesti ottaen propofoli on voittanut neuroanestesiologien myötätunnon hallittavuutensa, aivoja suojaavien ominaisuuksiensa ja leikkausten aikaisen neurofysiologisen seurannan mahdollisuuden ansiosta. Sen käyttöä Parkinsonin taudin hoidossa ei suositella, koska se voi vääristää stereotaktisen leikkauksen tehokkuutta;
• Kontaminaatioriski. Propofolin käyttö, erityisesti pitkien leikkausten aikana tai sedaatioon (yli 8–12 tuntia), liittyy infektioriskiin, koska Intralipid (propofolin lipidiliuotin) on suotuisa ympäristö mikro-organismiviljelmien kasvulle. Yleisimmät taudinaiheuttajat ovat Staphylococcus epidermidis ja Staphylococcus aureus, Candida albicans -sienet, harvinaisempia ovat Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella ja sekafloora. Siksi aseptisten sääntöjen tarkka noudattaminen on välttämätöntä. Lääkkeiden säilyttäminen avoimissa ampulleissa tai ruiskuissa sekä ruiskujen toistuva käyttö on mahdotonta. Infuusiojärjestelmät ja kolmitiehanat on vaihdettava 12 tunnin välein. Näitä vaatimuksia noudattamalla tarkasti propofolin käytöstä johtuva kontaminaatio on vähäistä.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]