Etomidaatti

Etomidaatti on karboksyloitu imidatsolijohdannainen. Se koostuu kahdesta isomeeristä, mutta vain 11(+)-isomeeri on vaikuttava aine. Kuten midatsolaami, joka sisältää imidatsolirenkaan, lääkeaineet käyvät läpi molekyylinsisäisen uudelleenjärjestäytymisen fysiologisessa pH:ssa, minkä seurauksena rengas sulkeutuu ja molekyylistä tulee lipidiliukoinen. Koska lääke ei liukene veteen ja on epävakaa neutraalissa liuoksessa, sitä valmistetaan pääasiassa 2-prosenttisena liuoksena, joka sisältää 35 tilavuusprosenttia propyleeniglykolia. Toisin kuin natriumtiopentaali, etomidaatti on kemiallisesti yhteensopiva lihasrelaksanttien, lidokaiinin ja vasoaktiivisten lääkkeiden kanssa.

Etomidaatti: paikka terapiassa

Etomidaatti otettiin kliiniseen käyttöön vuonna 1972, ja se saavutti nopeasti suosiota anestesiologien keskuudessa suotuisten farmakodynaamisten ja farmakokineettisten ominaisuuksiensa ansiosta. Myöhemmin usein esiintyvät sivuvaikutukset johtivat sen käytön rajoituksiin. Viime vuosina hyöty-sivuvaikutussuhdetta on kuitenkin harkittu uudelleen, ja etomidaatti on tullut jälleen kliiniseen käyttöön, koska:

• Etomidaatti aiheuttaa nopean nukahtamisen ja sillä on minimaaliset vaikutukset hemodynamiikkaan
• sivuvaikutusten todennäköisyys ja vakavuus osoittautuivat liioitelluiksi;
• rationaalinen yhdistelmä muiden lääkkeiden kanssa neutraloi sen sivuvaikutukset;
• Uuden liuottimen (rasvaemulsion) ilmaantuminen on vähentänyt sivuvaikutusten esiintyvyyttä.

Tällä hetkellä sitä käytetään pääasiassa silloin, kun tarvitaan nopeaa sekvenssi-induktiota ja intubaatiota potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia, reaktiivisia hengitysteiden sairauksia ja kallonsisäinen hypertensio.

Aikaisemmin etomidaattia käytettiin myös anestesian ylläpitovaiheessa. Nyt sivuvaikutusten vuoksi sitä käytetään tähän tarkoitukseen vain lyhytaikaisissa toimenpiteissä ja diagnostisissa toimenpiteissä, joissa heräämisen nopeus on erityisen tärkeää. Psykomotoristen toimintojen palautumisnopeus on lähellä metoheksitalin nopeutta. Unen kesto kerta-anestesian induktioannoksen jälkeen riippuu lineaarisesti annoksesta - jokainen 0,1 mg/kg annettua lääkettä antaa noin 100 sekuntia unta. Vaikka vakuuttavia tietoja etomidaatin anti-iskeemisistä ominaisuuksista ei ole, sitä käytetään laajalti neurokirurgisissa verisuonitoimenpiteissä. Tässä tapauksessa otetaan huomioon myös sen kyky alentaa kohonnutta kallonsisäistä painetta. Potilailla, joilla on alkoholin ja/tai huumeiden käytön taustalla oleva trauma, etomidaatti ei aiheuta hemodynaamista lamautumista eikä vaikeuta leikkauksen jälkeistä mielentilan arviointia. Sähkösokkihoidon aikana käytettynä kouristukset voivat olla pidempiä kuin muiden unilääkkeiden annon jälkeen.

Jatkuvalla etomidaatti-infuusiolla annettava sedaatio on tällä hetkellä aikarajoitteinen. Lyhytaikainen sedaatio on parempi vaihtoehto sydänpotilaille, joilla on hemodynaaminen epävakaus.

Etomidaattia ei suositella anestesian ylläpitoon tai pitkittyneeseen sedaatioon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vaikutus keskushermostoon

Etomidaatilla on hypnoottinen vaikutus, joka on kuusi kertaa voimakkaampi kuin metoheksitaalilla ja 25 kertaa voimakkaampi kuin natriumtiopentaalilla. Sillä ei ole kipua lievittävää vaikutusta. Lääkkeen laskimonsisäisen induktioannoksen jälkeen uni tulee nopeasti (yhden kyynärvarsi-aivosyklin aikana).

Vaikutus aivoverenkiertoon

Etomidaatilla on aivoverisuonia supistava vaikutus ja se pienentää silmän sisäistä painetta (noin 30 %) ja silmänpohjan painetta (45 %). Aluksi kohonnut kallonsisäinen paine laskee merkittävästi (jopa 50 % suurten annosten jälkeen) ja lähestyy normaalia tasoa, ja pysyy sellaisena intubaation jälkeen. Verenpaine ei muutu, joten myös kallonsisäinen paine ei muutu tai nouse. Verisuonten reaktio hiilidioksidipitoisuuteen säilyy. Etomidaatin induktioannos pienentää silmänsisäistä painetta (30–60 %) lääkkeen hypnoottisen vaikutuksen ajan.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

Etomidaatin minimaalinen vaikutus verenkiertoon on sen tärkein etu muihin induktiolääkkeisiin verrattuna. Tärkeimmät hemodynaamiset parametrit pysyvät muuttumattomina käytettäessä tavanomaisia induktioannoksia (0,2–0,4 mg/kg) sydänpotilaiden ei-sydänleikkauksissa. Suuria annoksia annettaessa ja sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla hemodynaamiset muutokset ovat minimaaliset. Verenpaine voi laskea 15 % perifeerisen verisuonten kokonaisvastuksen laskun vuoksi. Vaikutukset supistuvuuteen ja johtumistoimintaan ovat merkityksettömiä. Mitraali- tai aorttaläpän sairauteen sairastavilla potilailla verenpaine laskee noin 20 % ja takykardiaa voi esiintyä. Iäkkäillä potilailla etomidaatin induktio sekä sen ylläpitoinfuusio aiheuttavat 50 %:n laskun verenvirtauksessa ja hapenkulutuksessa sydänlihaksessa.

Hemodynaaminen vakaus määräytyy osittain etomidaatin heikon sympaattisen hermoston ja baroreseptorien stimulaation perusteella. Lääkkeen analgeettisten ominaisuuksien puuttumisen vuoksi etomidaatti-induktio ei estä sympaattista vastetta kurkunpään tähystykseen ja henkitorven intubaatioon.

Vaikutus hengityselimiin

Etomidaatin vaikutus hengitykseen on paljon heikompi kuin barbituraateilla. Havaitaan lyhyt (3–5 min) hyperventilaatiojakso takykardian vuoksi. Joskus havaitaan lyhytaikainen uniapneajakso, erityisesti lääkkeen nopean annon yhteydessä. Tässä tapauksessa PaCO2 nousee hieman, mutta PaO2 ei muutu. Uniapnean todennäköisyys kasvaa merkittävästi esilääkityksen ja samanaikaisen induktion jälkeen.

Vaikutukset ruoansulatuskanavaan ja munuaisiin

Etomidaatti ei vaikuta maksan ja munuaisten toimintaan edes toistuvan annon jälkeen.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vaikutus hormonaaliseen vasteeseen

1980-luvulla ilmestyneet tiedot etomidaatin kyvystä estää steroidisynteesiä toimivat tärkeimpänä syynä skeptisyyteen tämän lääkkeen käyttöä kohtaan. Myöhemmät vertailevat tutkimukset johtivat kuitenkin seuraavaan johtopäätökseen:

• etomidaatilla induktion jälkeen lisämunuaisten kuorikerroksen suppressio on suhteellisen lyhytaikainen ilmiö;
• etomidaatti-induktioon liittyvistä haitallisista kliinisistä tuloksista ei ole vakuuttavia todisteita;
• Etomidaatti on turvallinen käyttää suurissa traumaattisissa leikkauksissa infektiokomplikaatioiden, sydäninfarktin ja hemodynaamisten häiriöiden esiintymisen kannalta.

[ 21 ], [ 22 ]

Vaikutus hermo-lihasliitokseen

On näyttöä etomidaatin vaikutuksesta ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien aiheuttamaan hermo-lihassalpaukseen.

Erityisesti pankuroniumin vaikutus heikkenee, kun taas rokuroniumin vaikutus voimistuu.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetiikka

Etomidaatti annetaan vain laskimoon, minkä jälkeen se jakautuu nopeasti elimistöön ja sitoutuu 75-prosenttisesti plasman proteiineihin. Lääkeaineen lipidiliukoisuus on kohtalainen; fysiologisessa veren pH:ssa lääkkeen ionisaatioaste on alhainen. Vakaan tilan jakautumistilavuus on suuri ja vaihtelee 2,5–4,5 l/kg. Etomidaatin kinetiikkaa kuvaa parhaiten kolmisektorimalli. Alkuvaiheessa T1/2 on noin 2,7 min, uudelleenjakautumisvaiheessa 29 min ja eliminaatiovaiheessa 2,9–3,5 h. Etomidaatti metaboloituu maksassa pääasiassa esteraasihydrolyysin kautta vastaavaksi karboksyylihapoksi (pääasiallinen inaktiivinen metaboliitti) sekä N-dealkylaation kautta. Hypotermia ja heikentynyt maksan verenvirtaus voivat hidastaa etomidaatin metaboliaa merkittävästi.

Intensiivisen aineenvaihdunnan vuoksi maksapuhdistuma on melko korkea (18–25 ml/min/kg). Etomidaatin kokonaispuhdistuma on noin viisi kertaa suurempi kuin natriumtiopentaalin. Noin 2–3 % lääkkeestä erittyy muuttumattomana munuaisten kautta, loput erittyy metaboliittina virtsaan (85 %) ja sappeen (10–13 %).

Hypoproteinemia voi aiheuttaa etomidaatin vapaan fraktion lisääntymistä veressä ja farmakologisen vaikutuksen voimistumista. Maksakirroosissa Vdss kaksinkertaistuu, mutta puhdistuma ei muutu, joten T1/2beta kasvaa noin kaksinkertaiseksi. Iän myötä etomidaatin jakautumistilavuus ja puhdistuma pienenevät. Etomidaatin hypnoottisen vaikutuksen nopean loppumisen pääasiallinen mekanismi on sen uudelleenjakautuminen muihin, vähemmän perfusoituihin kudoksiin. Siksi maksan toimintahäiriö ei vaikuta merkittävästi vaikutuksen kestoon. Lääkeaineen kertyminen on merkityksetöntä. Intensiivinen metabolia yhdessä jo lueteltujen etomidaatin ominaisuuksien kanssa mahdollistaa lääkkeen antamisen toistuvina annoksina tai pitkittyneenä infuusiona.

Elektroenkefalografinen kuva

EEG etomidaattianestesian aikana muistuttaa barbituraattien vaikutusta. Alfa-aaltojen amplitudin alkuvaiheen kasvu korvautuu gamma-aaltojen aktiivisuudella. Anestesian syvenemiseen liittyy ajoittaisia vaimennuspurskeita. Toisin kuin natriumtiopentaalia käytettäessä, B-aaltoja ei rekisteröidä. Etomidaatti aiheuttaa annoksesta riippuvan latenssin kasvun ja varhaisten aivokuoren kuuloimpulssien vasteiden amplitudin laskun. SSEP-äänien amplitudi ja latenssi kasvavat, mikä lisää niiden seurannan luotettavuutta. Myöhäiset aivorungon vasteet eivät muutu. MEP-äänien amplitudi pienenee vähemmän kuin propofolilla.

Etomidaatti lisää kohtausaktiivisuutta epileptisessä fokuksessa ja voi provosoida epileptisiä kohtauksia. Tätä käytetään kirurgisesti poistettavien alueiden topografiseen selkeyttämiseen. Etomidaatin käytön yhteydessä esiintyvien myoklonisten liikkeiden korkea esiintymistiheys ei liity epileptiformiseen aktiivisuuteen. Oletetaan, että syynä voi olla talamokortikaalisen vuorovaikutuksen esto- ja viritysprosessien epätasapaino, syvien subkortikaalisten rakenteiden suppressoivan vaikutuksen poistaminen ekstrapyramidaaliseen motoriseen aktiivisuuteen.

Etomidaatti vähentää myös glutamaatin ja dopamiinin vapautumista iskeemisellä alueella. NMDA-reseptorien aktivoituminen on osallisena iskeemisessä aivovauriossa.

[ 28 ], [ 29 ]

Vuorovaikutus

Etomidaatin kipua lievittävän vaikutuksen puuttuminen edellyttää sen yhdistelmäkäyttöä muiden lääkkeiden, ensisijaisesti opioidien, kanssa. Opioidit neutraloivat osan etomidaatin haittavaikutuksista (kipu antopaikassa, myoklonus), mutta fentanyylijohdannaiset hidastavat etomidaatin poistumista elimistöstä. Opioidit auttavat myös vähentämään myoklonuksen todennäköisyyttä eivätkä opioidien tavoin lisää leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun riskiä. Verenpainelääkkeiden vaikutukset voivat voimistua, kun niitä käytetään yhdessä etomidaatin kanssa.

Etomidaatin ja ketamiinin yhdistetty käyttö titraamalla annoksia vähentää verenpaineen, sykkeen ja sepelvaltimoiden perfuusiopaineen vaihteluita sepelvaltimotautipotilailla. Yhdistetty käyttö muiden laskimonsisäisten tai inhalaatioanesteettien, opioidien, neuroleptien ja rauhoittavien lääkkeiden kanssa muuttaa toipumisaikaominaisuuksia pidemmäksi. Alkoholin nauttimisen yhteydessä etomidaatin vaikutus voimistuu.

Erityisreaktiot

Kipua sisään laitettaessa

40–80 % potilaista tuntee kipua, kun etomidaattia annetaan liuotettuna propyleeniglykoliin (verrattavissa diatsepaamiin). Pinnallinen tromboflebiitti voi kehittyä 48–72 tunnin kuluttua. Kuten muidenkin rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden (diatsepaami, propofoli) kanssa, kivun todennäköisyyttä voidaan vähentää käyttämällä suurempia laskimoita ja antamalla ensin pieniä lidokaiiniannoksia (20–40 mg) tai opioideja. Etomidaatin vahingossa tapahtuvaan valtimoon antoon ei liity paikallisia tai verisuonivaurioita.

Agitaation ja myoklonuksen merkkejä

Etomidaatin käyttöön liittyy anestesian induktiovaiheessa esiintyviä lihasliikkeitä, joiden esiintymistiheys vaihtelee suuresti (0–70 %). Myoklonuksen esiintyminen estetään tehokkaasti esilääkityksellä, mukaan lukien beetasalpaaja tai opioidit (mukaan lukien tramadoli). Esilääkitys vähentää myös psykomotorisen agitaation ja leikkauksen jälkeisen deliriumin todennäköisyyttä, joita esiintyy useammin (jopa 80 %) etomidaatin käytön yhteydessä kuin minkään muun laskimonsisäisen unilääkkeen annon jälkeen. Myoklonuksen esiintymistiheys, kipu annon aikana ja tromboflebiitti vähenevät etomidaatin infuusiotekniikalla. Yskää ja hikkaa havaitaan noin 0–10 %:lla potilaista.

Propofolin käytön yhteydessä myoklonusta esiintyy harvemmin kuin etomidaatin tai metoheksitalin käytön jälkeen, mutta useammin kuin natriumtiopentaalin käytön jälkeen. Niitä havaitaan lyhytaikaisesti anestesian induktion yhteydessä tai anestesian ylläpidon aikana spontaanin hengityksen säilyessä. Viritystä havaitaan harvoin.

Hengityslama

Etomidaatti aiheuttaa harvoin uniapneaa ja estää hieman hengitystä ja kaasujen vaihtoa.

Natriumoksibaatin aiheuttama apnea ilmenee, kun kirurgisen unen vaihe on saavutettu (LS-annos 250–300 mg/kg). Lyhytaikaisten toimenpiteiden jälkeisen hitaan heräämisen vuoksi on tarpeen ylläpitää hengitysteiden avoimuutta ja käyttää mekaanista ventilaatiota.

Hemodynaamiset muutokset

Etomidaatilla on vain vähän vaikutusta hemodynaamisiin parametreihin.

Allergiset reaktiot

Etomidaattia käytettäessä allergiset reaktiot ovat harvinaisia ja rajoittuvat ihottumiin. Lääke ei aiheuta histamiinin vapautumista terveillä ihmisillä eikä potilailla, joilla on reaktiivisia hengitystiesairauksia. Yskän ja hikan esiintyvyys on verrattavissa metoheksitaali-induktioon.

[ 30 ], [ 31 ]

Leikkauksen jälkeinen pahoinvointi- ja oksenteluoireyhtymä

Perinteisesti etomidaattia pidettiin lääkkeenä, joka usein aiheuttaa PONV-oireyhtymää. Aiempien tutkimusten mukaan tämän oireyhtymän esiintyvyys oli 30–40 %, mikä on kaksi kertaa niin usein kuin barbituraattien käytön jälkeen. Yhdistetty käyttö opioidien kanssa vain lisäsi PONV:n todennäköisyyttä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin asettaneet kyseenalaiseksi etomidaatin korkean pahoinvointia aiheuttavan vaikutuksen.

Heräämisreaktiot

Etomidaattipuudutuksessa herääminen tapahtuu nopeimmin, jolloin orientaatio on selkeä, tajunta ja henkiset toiminnot palautuvat selvästi. Harvinaisissa tapauksissa levottomuus, neurologiset ja mielenterveyshäiriöt sekä astenia ovat mahdollisia.

Muut vaikutukset

Pitkäaikainen suurten etomidaattiannosten infuusio voi johtaa hyperosmolaariseen tilaan liuottimena käytettävän propyleeniglykolin vuoksi (lääkkeen osmolaarisuus on 4640–4800 mOsm/l). Tämä haittavaikutus on paljon lievempi etomidaatin uudessa annosmuodossa (ei vielä rekisteröity Venäjällä), joka on valmistettu keskipitkäketjuisten triglyseridien pohjalta, minkä vuoksi lääkkeen osmolaarisuus on laskenut 390 mOsm/l:aan.

Varoitukset

Seuraavat tekijät on otettava huomioon:

• Ikä. Etomidaatin vaikutuksen kesto voi hieman pidentyä iän myötä. Lapsilla ja iäkkäillä potilailla etomidaatin induktioannos ei saa ylittää 0,2 mg/kg;
• intervention kesto. Etomidaatin pitkäaikaisessa käytössä on mahdollista estää steroidien tuotantoa lisämunuaisissa, aiheuttaa hypotensiota, elektrolyyttitasapainon häiriöitä ja oliguriaa.
• samanaikaiset sydän- ja verisuonisairaudet. Hypovolemiapotilailla ja suurten etomidaattiannosten (0,45 mg/kg) käyttöönoton yhteydessä verenpaineen lasku voi olla merkittävää ja siihen voi liittyä sydämen minuuttitilavuuden lasku. Kardioversiossa etomidaatti on hemodynamiikan vakauden kannalta edullinen, mutta se voi vaikeuttaa EKG:n arviointia, jos myoklonusta esiintyy.
• samanaikaiset hengityselinsairaudet eivät vaikuta merkittävästi etomidaatin annostukseen;
• samanaikaiset maksasairaudet. Kirroosissa etomidaatin jakautumistilavuus kasvaa ja puhdistuma ei muutu, joten sen puoliintumisaika (T1/2) voi nousta merkittävästi;
• Hypoalbuminemiaan liittyvät sairaudet voivat lisätä etomidaatin vaikutuksia. GHB voi epäsuorasti lisätä diureesia.
• Etomidaatin turvallisuudesta sikiölle ei ole tietoa. Yksittäiset viitteet osoittavat sen käytön vasta-aiheita raskauden ja imetyksen aikana. Sen käyttö kivunlievitykseen synnytyksen aikana ei ole tarkoituksenmukaista kipua lievittävän vaikutuksen puutteen vuoksi.
• Kallonsisäinen patologia. Etomidaattia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on ollut kouristuskohtauksia;
• anestesia avohoidossa. Erinomaisista farmakokineettisistä ominaisuuksista huolimatta etomidaatin laajaa käyttöä avohoidossa rajoittaa herätereaktioiden suuri esiintymistiheys. Opioidien ja BD:n yhteiskäyttö pidentää toipumisaikaa. Tämä vie etomidaatilta sen edut päiväsairaaloissa käytettäessä;

[ 32 ], [ 33 ]