Fanconin anemia: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Fanconin anemian kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 1927 sveitsiläinen lastenlääkäri Guido Fanconi, joka raportoi kolmella veljeksellä olevan pansytopenia ja fyysisiä vikoja. Termin Fanconin anemia ehdotti Naegeli vuonna 1931 kuvaamaan familiaalisen Fanconin anemian ja synnynnäisten fyysisten vikojen yhdistelmää. Nykyään Fanconin anemian diagnoosi ei edellytä synnynnäisten epämuodostumien tai Fanconin anemian esiintymistä sinänsä. Fanconin anemia on harvinainen autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, jonka esiintyvyys on yksi 360 000 syntymää kohden, ja poikien suhde on 1,1:1.

Tähän mennessä tunnetaan yli 1 200 Fanconin anemiaa, ja niiden määrä kasvaa nopeasti laboratoriodiagnostisten menetelmien käyttöönoton seurauksena, jotka mahdollistavat taudin diagnoosin määrittämisen Fanconin anemiaa sairastavan potilaan sisaruksilla jo ennen aplastisen anemian ilmenemistä, sekä potilailla, joilla on tyypillisiä epämuodostumia, mutta ilman hematologisia poikkeavuuksia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fanconin anemian syyt

Fanconin anemia on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, jolla on vaihteleva penetranssi ja geneettinen heterogeenisuus. Heterotsygoottista kantajuutta esiintyy 1:300. Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden lymfosyyttien ja fibroblastien karyotyypitys paljastaa kromosomipoikkeavuuksia suuressa osassa tapauksia. Elimistön korjaavien ominaisuuksien vähenemisestä vastaavien viallisten geenien uskotaan sijaitsevan kromosomeissa 22 ja 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Fanconin anemian patogeneesi

Luuytimessä havaitaan solukasvun vähenemistä, kaikkien hematopoieettisten bakteerien (erytroidisten, myeloidisten, megakaryosyyttisten) vaimennusta ja rasvakudoksen lisääntymistä. Fanconin anemian hematopoieesin häiriö lokalisoituu kantasolujen tasolla. Hematopoieettisilla soluilla on pidentynyt kypsymisaika. Fanconin anemiaa sairastavien lasten punasolujen elinikä lyhenee merkittävästi (2,5–3 kertaa).

Fanconin anemian oireet

Fanconin anemia diagnosoidaan keskimäärin 7,9 vuoden iässä pojilla ja 9 vuoden iässä tytöillä, ja 75 % Fanconin anemiasta diagnosoidaan 3–14 vuoden iässä. Fanconin anemian huolen ei pitäisi missään nimessä olla iän rajoittama: diagnoosin ikä vaihtelee huomattavasti, naisilla syntymästä 48 vuoteen ja miehillä syntymästä 32 vuoteen.

Fanconin anemiaa sairastavan potilaan tyypillisiä ulkonäköpiirteitä ovat lyhytkasvuisuus, mikrokefalia, mikroftalmia, tumma ihonsävy ("pysyvä rusketus"), ihon ja limakalvojen hyper- ja hypopigmentaatioalueet sekä eturintaman epämuodostumat. Fanconin anemiassa synnynnäiset viat ja kehityshäiriöt vaikuttavat eri elimiin ja elimistöön epätasaisessa määrin. Noin 6 %:lla potilaista ei ole lainkaan poikkeavuuksia. Tällaisia tapauksia on aiemmin kuvattu kirjallisuudessa nimellä Estren-Dameshek-anemia - niiden kirjoittajien mukaan, jotka vuonna 1947 kuvasivat kaksi perhettä, joilla oli perustuslaillinen hypoplastinen anemia ilman kehityshäiriöitä. Fanconin anemian diagnoosi on varmistettava kromosomiherkkyystesteillä, varsinkin kun kehityshäiriöt voivat olla yleisiä Fanconin anemiassa ja muissa perinnöllisissä aplastisissa anemiaissa, kuten synnynnäisessä dyskeratoosissa. Epämuodostumien vakavuus voi vaihdella suuresti jopa saman perheen sisällä: sisarusten keskuudessa tunnetaan useita Fanconin anemiaa koskevia tapauksia, joista toisella ei ollut epämuodostumia, kun taas toisella oli.

Fanconin anemian laboratoriomerkit

Kolmiviivainen aplasia on tyypillisin Fanconin anemian ilmenemismuoto, mutta alun perin hematologisesti ehjien homotsygoottien havainnot ovat osoittaneet, että trombosyto- tai leukopenia usein edeltää pansytopenian kehittymistä. Ensimmäiset hematologiset poikkeavuudet Fanconin anemiassa havaitaan säännöllisesti hengitystieinfektioiden, rokotusten ja joskus hepatiitin jälkeen, kuten on tyypillistä idiopaattisille aplastisille anemialle. Jo preanemiavaiheessa Fanconin anemialle on ominaista voimakas makrosytoosi, johon liittyy merkittävä sikiön hemoglobiinipitoisuuden nousu. Luuydinpunktiosta hematopoieettiset soluelementit ovat yleensä tyhjentyneet, lymfosyytit ovat vallitsevia, plasmasoluja, syöttösoluja ja stroomaelementtejä löytyy - kliininen kuva, joka on samanlainen kuin idiopaattinen aplastinen anemia. Luuydinaspiraatit paljastavat usein dysmyelopoieesia ja dyserytropoieesia, erityisesti megaloblastoidismia, minkä vuoksi Fanconi kutsui tätä anemiaa "pernisiosiformiseksi". Taudin varhaisvaiheessa otetuissa luuydinbiopsioissa paljastuu aktiivisen jäännöshematopoieesin hypersellulaarisia alueita, jotka häviävät taudin edetessä.

Yksi Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden verisoluille tyypillisistä perusilmiöistä on niiden taipumus muodostaa spesifisiä kromosomipoikkeavuuksia - katkeamisia, sisarvaihtoja ja endoreduplikaatioita soluviljelyn aikana in vitro. Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden PHA:lla stimuloitujen lymfosyyttien inkubointi bifunktionaalisten alkyloivien aineiden kanssa, jotka aiheuttavat DNA:n ristisilloittumisen sekä yhdessä että kahdessa komplementaarisessa ketjussa sijaitsevien guanidiiniemästen välillä - typpisinappi, platinavalmisteet, mitomysiini ja erityisesti diepoksibutaani - lisää jyrkästi poikkeavuuksien määrää. Tämä ilmiö, jota kutsutaan klastogeeniseksi vaikutukseksi, on Fanconin anemian nykyaikaisen diagnostiikan ja erotusdiagnostiikan taustalla, koska spontaaneja poikkeavuuksia voi joko olla poissa Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla tai niitä voi esiintyä potilailla, joilla on muita oireyhtymiä, erityisesti Nijmegenin oireyhtymää. Bifunktionaalisten alkyloivien aineiden vaikutuksesta solusykli hidastuu: Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden solut pysähtyvät mitoottisen syklin G2-vaiheeseen, mikä toimi perustana toisen Fanconin anemian diagnostisen testin kehittämiselle virtausfluorimetriamenetelmällä.

Fanconin anemian ensiilmenemisikä samassa perheessä on usein sama, mutta se voi myös vaihdella merkittävästi, myös identtisillä kaksosilla. Aikaisemmin, ilman spesifistä hoitoa (androgeenit tai luuydinsiirto) ja pelkkien verensiirtojen avulla, tauti eteni tasaisesti: 80 % potilaista kuoli pansytopenian komplikaatioihin kahden vuoden kuluessa aplastisen anemian diagnoosin toteamisesta ja lähes kaikki potilaat kuolivat neljän vuoden kuluttua. On mainittava, että on raportoitu useita tapauksia, joissa hematologiset parametrit ovat parantuneet spontaanisti ja jopa täysin toipuneet.

Toiseksi yleisimmät Fanconin anemian hematologiset ilmentymät ovat akuutti leukemia ja myelodysplastiset oireyhtymät. Noin 10 %:lla Fanconin anemiaa sairastavista potilaista, joiden kliinisiä tapauksia on kuvattu kirjallisuudessa, kehittyi myöhemmin akuutti leukemia. Kaikissa tapauksissa, kahta lukuun ottamatta, leukemia oli myelooista. On jopa tapauksia, joissa Fanconin anemia diagnosoidaan potilaalla, jolla on jäljellä oleva sytopenia monta vuotta onnistuneen AML:n kemoterapian jälkeen. Myelodysplastisten oireyhtymien esiintyvyys on jonkin verran alhaisempi - noin 5 %, ja vain 1/5:llä näistä potilaista havaittiin MDS:n kehittymistä AML:ksi, ja useat MDS-potilaat elivät yli 10 vuotta. Kansainvälisen Fanconin anemiarekisterin tutkimusten mukaan AML:n tai MDS:n kehittymisen riski Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla on 52 % 40 vuoden ikään mennessä. Usein havaitaan karyotyyppisiä poikkeavuuksia (monosomia 7, trisomia 21, deleetio 1), joiden perusteella AML ja MDS Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla voidaan luokitella sekundaarisiksi. Mielenkiintoista kyllä, vaikka MDS:n/AML:n kehittymisen riski potilailla, joilla on kromosomipoikkeavuuksia, on noin 10 kertaa suurempi kuin potilailla, joilla niitä ei ole, kromosomipoikkeavuuksien esiintyminen ei välttämättä tarkoita MDS:n kehittymistä. Poikkeavuuksia sisältävät kloonit voivat kadota itsestään tai korvata toisensa.

Hematologisten poikkeavuuksien lisäksi Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla on taipumus kehittää kasvaimia. Pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riski Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla on 10 %, joista 5 % on maksakasvaimia ja 5 % muita kasvaimia. Kasvaimet ovat harvinaisempia lapsilla - maksakasvainten diagnosoinnin keski-ikä on 16 vuotta ja muiden kasvainten 23 vuotta. Maksasyövät (maksasolukarsinooma, hepatooma, adenooma jne.) sekä pelioosi ("verijärvet") ovat yleisempiä miehillä (suhde 1,6:1), ja androgeenien käyttö lisää niiden esiintymisen riskiä. Samaan aikaan ekstrahepaattiset kasvaimet ovat yleisempiä naisilla (suhde 3:1), jopa gynekologisen alueen kasvainten poissulkemisen jälkeen. Yleisimmät syöpämuodot Fanconin anemian yhteydessä ovat kielen levyepiteelikarsinoomat ja ruokatorven syöpä, jotka muodostavat yli 30 % kaikista Fanconin anemian ekstrahepaattisista kasvaimista; muut kasvaimet ovat 5-7 kertaa harvinaisempia.

Fanconin anemian hoito

Kuten jo mainittiin, Fanconin anemian aplastisen anemian oireenmukainen hoito ei pysty muuttamaan radikaalisti taudin ennustetta. Ensimmäinen ja tähän mennessä ainoa lääkeryhmä, joka voi parantaa Fanconin anemian lyhyen ja keskipitkän aikavälin ennustetta, ovat androgeenit. Shahidi ja Diamond käyttivät niitä ensimmäisen kerran onnistuneesti Fanconin anemian hoidossa vuonna 1959. Länsimaissa suosituin androgeeni, jolla on suhteellisen hyväksyttävät sivuvaikutukset, on oksimetoloni (annos 2–5 mg/kg), Ukrainassa käytetään edelleen metandrostenolonia (annos 0,2–0,4 mg/kg). Androgeeneilla hoidettaessa noin 50 %:lla potilaista saavutetaan vaihtelevan laadullinen hematologinen vaste. Androgeenien vaikutus ilmenee 1–2 kuukauden kuluttua, minkä jälkeen leukosyyttien määrä nousee ja viimeisenä verihiutaleiden määrä kasvaa, ja verihiutaleiden vasteen tasaantuminen kestää usein 6–12 kuukautta. Kun androgeenihoito lopetetaan, tauti uusiutuu lähes kaikilla potilailla; Pansytopenian uusiutumisen puuttumista androgeenihoidon lopettamisen jälkeen on kuvattu vain pienellä määrällä potilaita, ja se liittyi yleensä murrosiän alkamiseen. Siksi maksimaalisen hematologisen paranemisen saavuttamisen jälkeen androgeenien annosta tulee pienentää varovasti, mutta sitä ei pidä lopettaa kokonaan. Androgeenien käyttö pidentää merkittävästi elinajanodotetta potilailla, jotka reagoivat hoitoon: mediaani elinajanodote on 9 vuotta diagnoosin jälkeen verrattuna 2,5 vuoteen niillä potilailla, joilla androgeenihoito oli tehotonta. Aiemmin kasvualueiden ennenaikaisen sulkeutumisen estämiseksi prednisolonia määrättiin 5-10 mg:n annoksella joka toinen päivä yhdessä androgeenien kanssa; glukokortikosteroideilla ei kuitenkaan ole itsenäistä arvoa Fanconin anemian hoidossa.

Tällä hetkellä ainoa pysyvä parannuskeino hematologiseen oireyhtymään Fanconin anemian yhteydessä on allogeeninen hematopoieettisten kantasolujen siirto (HSCT). Yhteensä maailmanlaajuisesti on tehty yli 250 hematopoieettisten kantasolujen siirtoa Fanconin anemian vuoksi.

Leukemian ja myelodysplastisten oireyhtymien hoito Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla on erityisen vaikeaa, koska näiden potilaiden kudosten lisääntynyt herkkyys monille kemoterapia-aineille ja pienentynyt luuydinreservi altistavat vakavan viskeraalisen ja hematologisen toksisuuden kehittymiselle. Tähän mennessä yli 100:sta Fanconin anemiaa ja leukemiaa sekä myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavasta potilaasta valtaosa on kuollut. Yleensä kuolema tapahtuu kahden kuukauden kuluessa leukemian diagnosoinnista, vaikka Fanconin anemian diagnosointitapaukset monta vuotta akuutin leukemian onnistuneen hoidon jälkeen viittaavat ainakin teoreettiseen mahdollisuuteen onnistuneeseen kemoterapiaan. Optimistisempi ennuste on AML- ja MDS-potilailla, joille tehtiin allogeeninen kantasolusiirto ilman aiempaa kemoterapiaa.

Mikä on Fanconin anemian ennuste?

Ilman onnistunutta luuydinsiirtoa Fanconin anemialla on vakava ennuste. Potilaat kärsivät enemmän ja kuolevat useammin anemiaan liittyen, vaan neutropenian ja immuunipuutoksen aiheuttamiin opportunistisiin infektioihin tai trombosytopenian aiheuttamaan lisääntyneeseen verenvuotoon. Fanconin anemiaa sairastavilla lapsilla on suurentunut riski sairastua ei-lymfoidiseen leukemiaan (5–10 %).